PMC (Română)

Din cauza lipsei de L-gulonolacton oxidază, omul este una dintre puținele specii incapabile să sintetizeze acidul ascorbic instabil chimic (vitamina C ) (Chatterjee și colab. 1961). Această pierdere mutațională, care a avut loc probabil într-un strămoș primat îndepărtat al omului (Gluecksohn-Waelsch 1963), determină o dependență de sursele de vitamina C din dietă, dar poate fi considerată și un avantaj, deoarece sinteza acidului ascorbic necesită o mulțime de rezerve de glucoză . În medie, corpul uman pierde aproximativ 3% din conținutul său de vitamina C pe zi, ceea ce reprezintă pierderea zilnică procentuală corespunzătoare procesului de eliminare a vitaminei de ordinul întâi, presupunând că nu există aport. Acest lucru limitează sever timpul de supraviețuire fără boală și de supraviețuire atunci când subiecții urmează o dietă săracă în vitamina C, deoarece acest nutrient este un antioxidant de primă linie care acționează ca un eliminator de radicali liberi. Timpul de înjumătățire al acidului ascorbic este de aproximativ 16 zile (Yung și colab. 1978). La subiecții fără aport de vitamina C, acidul ascorbic nu mai este detectat în sânge după 35-40 de zile (Willet 1998). În 1939, un chirurg de la Harvard a trecut în mod deliberat la o dietă fără C și, deși nivelul său de vitamine din sânge a scăzut rapid, abia după 12 săptămâni a început să aibă sentimente de oboseală (Crandon și colab. 1940). Într-un proces britanic mai amplu din timpul celui de-al Doilea Război Mondial, au fost necesare 17-20 de săptămâni pentru ca semnele să apară în rândul a 120 de voluntari (niciun autor nu figurează în 1948). Într-un proces ulterior care a folosit 4 prizonieri americani, folosind o dietă lichidă purificată, modificările pielii au apărut după 8-13 săptămâni și modificările gingiei în 5-27 săptămâni (Hodges și colab. 1969). Deci, simptomele clinice datorate deficitului de vitamina C se dezvoltă foarte lent. Pe lângă rezultatele contradictorii ale utilizării terapeutice a acidului ascorbic într-o gamă largă de boli (Cahill și El-Sohemy 2010), deficitul de vitamina C și scorbutul au fost întotdeauna o problemă majoră de sănătate. Instabilitatea in vivo a acestui factor antiscorbutic se datorează pronunțării sale la oxidare. Deși scorbutul este, în general, considerat o problemă nutrițională, doar ± 17% din varianța concentrației serice de vitamina C poate fi explicată prin aportul de vitamina C, așa cum este prezentat în al treilea sondaj național de examinare a sănătății și nutriției. Influența vitaminei C dietetice asupra măsurătorilor serice ale acidului ascorbic în acest studiu a fost complicată de utilizarea chestionarelor privind frecvența alimentelor care raportează slab nivelurile de vitamina C (Hampl și colab. 2004).

Mai mulți factori in vivo legați de s-a demonstrat că inflamația și stresul oxidativ influențează variația biologică a concentrației de vitamina C la om. Cercetări recente au arătat că polimorfismele genetice care codifică proteina transportoare de vitamina C (SVCT) 1 (gena SLC23A1) (Cahill și El-Sohemy 2009) și glutation S-transferaza (GST) (Cahill și colab. 2009) pot afecta concentrațiile serului de post acid ascorbic independent de dieta. Genotipurile SVCT1 și SVCT2 modifică puterea corelației dintre vitamina C din dietă și acidul ascorbic seric (Cahill și El-Sohemy 2009). Enzimele GST au o capacitate de protecție împotriva deficitului de vitamina C atunci când vitamina C din dietă este insuficientă (Cahill și colab. 2009). Un alt factor important, haptoglobina proteică în fază acută (Hp) se caracterizează printr-un polimorfism genetic cu trei fenotipuri (Hp 1-1, Hp 2-1 și Hp 2-2), care rezultă din expresia a două alele (Hp 1 și Hp 2) ale genei Hp de pe cromozomul 16q22. Funcția biologică majoră a Hp este legarea și reciclarea hemoglobinei libere (Hb) în plasmă pentru a preveni daunele oxidative induse de hemul fier în urma hemolizei (Langlois și Delanghe 1996). Când capacitatea de legare a Hb a Hp este saturată, rolul său antioxidant este preluat de hemopexină (proteină care leagă hemul) și de vitamina C.

Fenotipurile Hp prezintă diferențe structurale și funcționale importante. Hp 1-1 este o proteină dimerică mică (86 kDa), în timp ce Hp 2-1 și Hp 2-2 prezintă forme polimerice (până la 900 kDa). Starea fierului este afectată de polimorfismul Hp, deoarece Hp 2-2 este mai puțin eficient în eliminarea Hb din circulație. În consecință, indivizii Hp 2-2 prezintă retenție de fier în macrofage și prezintă concentrații mai mari de fier și feritină serică și saturație crescută a transferinei comparativ cu celelalte fenotipuri Hp (Langlois și colab. 2000).

Delocalizarea fierului calea, care apare selectiv la subiecții Hp 2-2, are consecințe biologice importante. Reținerea fierului este un exemplu important de imunitate nutrițională în apărarea împotriva bolilor infecțioase (Weinberg 1984; Kristiansen și colab. 2001). Hp acționează ca un bacteriostat natural prin prevenirea utilizării Hb de către bacteriile patogene care necesită fier pentru creșterea lor. Mediul restrictiv de fier din fluidele corporale stabilit prin legarea Hp-Hb face parte din apărarea nespecifică împotriva invaziei bacteriene. Polimorfismul HP joacă un rol într-o serie de infecții bacteriene și virale (Kasvosve și colab. 2010).În istoria timpurie a omenirii, a avut loc o mutație de succes, care s-a dovedit a fi benefică în ceea ce privește conservarea fierului, deși a avut un impact major asupra stabilității vitaminei C in vivo (Kamel și Umar 1975).

n zilele noastre, scorbutul este încă clasificat ca o tulburare nutrițională sau avitaminoză în loc de o boală genetică. La om, starea vitaminei C nu este determinată doar de dietă, ci și de mediu, stilul de viață, condițiile biologice și patologice (Langlois și colab. 2009; Pincemail și colab. 2011; Lowik și colab. 1993; Galan și colab. 2005; Vioque și colab. 2007; Johnston și colab. 2006). În această lucrare, ne vom concentra asupra legăturii dintre starea vitaminei C și polimorfismul Hp discutând următoarele trei ipoteze:

1. Stabilitatea de vitamina C depinde de starea fierului și de polimorfismul Hp.

2. Succesul migrației umane pe termen lung a fost puternic determinat de polimorfismul Hp. Datorită selecției naturale, unele populații caracterizate prin frecvențe alele Hp 1 ridicate sunt mult mai puțin predispuse la scorbut.

3. Valorile recomandate ale dozei dietetice (DZR) ale vitaminei C ar putea fi puternic Hp fenotip dependent.

Scorbutul este una dintre anomaliile metabolice genetice care ne-a fost prezentă din preistorie, așa cum a fost deja raportată de egipteni (1550 î.Hr.) și Hipocrate (460 BC – 380 BC) (Hirsch 1885; Bourne 1949; Carpenter 1986). În Manualul său de patologie geografică și istorică, Hirsch a descris în detaliu focarele de scorbut în rândul europenilor între 1556 și 1873 (expediția de către Cartier în secolul al XVI-lea, expediția olandeză la Novaya Zemlya (1594–1596), avanpostul armatei americane Fort Atkinson în 1819, închisoarea Perth în secolul al XIX-lea) (Langlois și colab. 2009; Delanghe și colab. 2007). Disponibilitatea nutrițională a acidului ascorbic este dependentă din punct de vedere geografic. Deși pierderile relative de scorbut au fost relativ mai mici în Europa, este clar că majoritatea focarelor de scorbut descrise au fost situate în Europa. Cu toate acestea, există o puternică părtinire geografică în această descriere. S-a raportat o susceptibilitate deosebită a asiaticilor din est și sud-est față de scorbut (Delanghe 2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck 2009). Un raport medical din secolul al XVIII-lea care documentează focarele din garnizoanele armatei chineze care operează în nordul țării menționează rate ale trupelor afectate în valoare de 80 și 90% (Torck 2009). Mai mult, marinarii japonezi erau deosebit de sensibili la scorbut în timpul accidentelor de derivare din Pacific. Dintre naufragii, rate de mortalitate de până la 50 și 78% au fost raportate în înregistrările secolului al XIX-lea (Delanghe și colab. 2007). Mai mult, în Japonia modernă timpurie (secolul al XIX-lea), există o descriere a soldaților Tsugaru cu o mortalitate de până la 72% din scorbut (Walker 1999; Matsuki 1981). Este important de subliniat faptul că aceste evenimente datează de la un interval de timp în contextul căruia dieta populației japoneze este considerată, în general, echilibrată din punct de vedere nutrițional, stabilă și, prin urmare, în calitate, probabil să nu fie inferioară dietelor europene contemporane. (Hanley 1991).

Deși sindromul scorbutic a fost considerat doar ca o tulburare nutrițională pură, diferențele în distribuția fenotipului Hp pot oferi o explicație plauzibilă pentru aceste descoperiri istorice, care sunt, de asemenea, susținute de solid in vitro și dovezi biochimice in vivo (Delanghe și colab. 2007). În evoluția umană, alela Hp 2 își are originea în Asia de Sud, ceea ce explică cele mai mari frecvențe ale alelei Hp 1 de tip sălbatic (~ 0,25) din populația locală (Fig. 1). Specia umană se află în prezent într-o stare de echilibru genetic tranzitor, în care alela Hp 2 mutantă a fost în general favorizată în timpul evoluției. Dintre populațiile din Europa de Vest, frecvențele alelelor Hp 1 și Hp 2 sunt de ~ 0,40 și respectiv 0,60 (Langlois și Delanghe 1996). Cu toate acestea, există unele regiuni în care pot fi găsite populații care prezintă frecvențe alele Hp 1 ridicate (Tabelul 1), de exemplu, populațiile indigene din America Latină (frecvența alelei Hp 1: 0,58-0,78). Populațiile Amerind care prezintă frecvențe de alelă Hp 1 foarte ridicate s-au dovedit uimitoare că sunt capabile să traverseze oceanul pe plute simple, fără cunoștințe sau tehnologii avansate în domeniul construcției navale (Heyerdahl 1995). Avantajul Hp 1-1 ca factor genetic care favorizează supraviețuirea în călătoriile pe mare la distanță este ilustrat de distribuția fenotipului Hp între populațiile indigene din insulele îndepărtate. Insula Paștelui este unul dintre cele mai îndepărtate locuri de pe pământ. Populația sa indigenă Rapa Nui este caracterizată de cea mai mare frecvență alelă Hp 1 (0,86) cunoscută (Delanghe și colab. 2007). Fără îndoială, primii imigranți din Insula Paștelui și din nordul Canadei au fost supuși unei epuizări provocatoare de vitamina C (scorbut) în timpul călătoriei lungi.Documentele din secolele al XVIII-lea și al XIX-lea indică faptul că scorbutul cauzat de deficitul de vitamina C nu a fost observat în rândul inuitilor, spre deosebire de o boală gravă observată în rândul exploratorilor arctici (Fediuk 2000). Madagascar are o populație mixtă de origine africană și proto-indoneziană. Frecvența alelei Hp 1 a populației insulei este remarcabil mai mare decât cea a populațiilor fondatoare, care pledează pentru o selecție genetică bazată pe fenotipul Hp în timpul migrației (Buettner-Janusch și colab. 1973). În cele din urmă, în populația Awyu din Papua Noua Guinee, care se caracterizează și prin predominarea alelei Hp 1, nu au fost raportate evenimente de scorbut. În această zonă, regiunile cu cea mai mare frecvență de alelă Hp 1 (> 0,85) sunt insula Frederik Hendrik (West Irian) și regiunea de la nord, ceea ce reprezintă un mare contrast în Hp frecvențe alele cu aborigenii din nordul Australiei. Privind la celelalte hărți genetice din Noua Guinee, nu există un gradient similar. Polimorfismul Hp pare a fi un factor genetic independent (Klein 1954; Hill și colab. 1986; Cavalli-Sforza și colab. 1994).

Pe baza acestor constatări, efectul polimorfismului Hp asupra metabolismului vitaminei C oferă o explicație plauzibilă, deși speculativă, pe parcursul istoriei umane , unele populații caracterizate printr-o frecvență ridicată a alelelor Hp 1 au reușit să migreze cu succes pe distanțe mari și pot supraviețui cu o dietă săracă în vitamina C (Delanghe și colab. 2007). Această sugestie este susținută în continuare de rezultatele Studiului Nutrigenomică și Sănătate din Toronto. În acest studiu, Cahill și El-Sohemy au arătat o interacțiune genă-dietă asupra concentrației serice de acid ascorbic. Spre deosebire de purtătorii alelei Hp 1 cu o capacitate antioxidantă mai mare, subiecții Hp 2-2 au prezentat un risc crescut de deficiență dacă nu îndeplinesc DZR pentru vitamina C (Cahill și El-Sohemy 2010). Hp acționează pentru a preveni efectele oxidative și toxice ale hemului care conține fier în Hb (Na și colab. 2005). Stabilitatea acidului ascorbic în fluidele corporale este mai mică la indivizii Hp 2-2 (Cahill și El-Sohemy 2010; Delanghe și colab. 2007; Sadrzadeh și Eaton 1988; Langlois și colab. 1997). Subiecții Hp 2-2 sunt mai puțin eficienți în îndepărtarea de Hb liber din plasmă, ceea ce poate favoriza o epuizare a vitaminei C mediată de fier (Langlois și colab. 1997; Delanghe și Langlois 2002). Mai mult decât atât, capacitatea polimerilor Hp 2-2 de a fi cernută în compartimentul extravascular este restricționată de masa lor moleculară ridicată. Părți din fier derivat din Hb sunt delocalizate și acumulate în compartimente de depozitare a fierului inerte, slab accesibile (Delanghe și colab. 2007). Complexele de Hb și Hp 2-2 multimerice prezintă o afinitate mai mare pentru receptorul CD163 de scurgere a Hb, care reprezintă un transfer substanțial de fier în macrofage, decât complexele de Hb și fenotipul Hp 1-1 (Kristiansen și colab. 2001) . Încărcarea cu fier a macrofagelor are ca rezultat stresul oxidativ determinat de fier, care se reflectă prin concentrații mai mici de vitamina C serice la subiecții Hp 2-2 (Delanghe și Langlois 2002). Nu se observă nicio diferență între pragul renal și excreția urinară a acidului ascorbic între fenotipurile Hp (Langlois și colab. 1997).

Conform liniilor directoare ale Food and Nutrition Board, DZR pentru vitamina C, care este cantitatea considerată pentru a menține nutriția normală în populația generală, este de 90 mg / zi pentru bărbați și 75 mg / zi pentru femei. Aceste date au fost derivate dintr-o populație, formată în principal din europeni și afroamericani. Pentru fumători, cantitatea zilnică de vitamina C trebuie crescută cu 35 mg / zi (Food și colab. 2000). Cu toate acestea, pe baza constatărilor menționate anterior, ar trebui luată în considerare influența polimorfismului Hp asupra necesității de vitamina C. Cercetările învață că dieta inuitilor din Golful Hudson (o regiune cu predominanță a alelei Hp 1) a fost compusă în principal din surse animale, percepute în general ca surse slabe de vitamina C. Se presupune că inuții au putut obține un nivel minim de vitamina C (10 mg / zi) dintr-o dietă de alimente congelate / crude, fermentate și uscate pentru animale, necesară pentru prevenirea scorbutului (Fediuk 2000). Deoarece stabilitatea acidului ascorbic este mai mică la indivizii Hp 2-2, aportul zilnic necesar al acestui nutrient este mai mare în comparație cu celelalte fenotipuri Hp (Cahill și El-Sohemy 2010; Delanghe și colab. 2007; Langlois și colab. 1997; Delanghe și Langlois 2002). Ghiduri de ADR mai bine adaptate pentru acidul ascorbic, luând în considerare contextul etnic, ar putea, prin urmare, să contribuie la o mai bună politică de sănătate nutrițională.