DISCUȚIE
În această populație comparativ omogenetică a persoanelor care locuiesc în comunitate cu vârsta de aproximativ 75 de ani, am găsit: ( 1) alela ε2 conferă o protecție împotriva bolii Alzheimer la persoanele în vârstă mai tinere (< 85 de ani); și (2) puterea asocierii dintre alela APOE ε4 și riscul de boală Alzheimer este mai puternică la bărbați decât la femei. Pare puțin probabil ca prejudecățile potențiale confuze sau supraviețuirea selectivă să explice diferența de vârstă și sex observată în efectele specifice genotipului APOE asupra bolii.
Numeroase studii au raportat că riscul specific alelei APOE ε4 pentru boala Alzheimer crește odată cu vârsta până în jur de 70 de ani și scade după aceea.5,13-15 Nu am putut evalua variația vârstei asociației alele-Alzheimer ε4 înainte de 75 de ani, dar datele noastre au arătat că efectul riscului alelei ε4 asupra bolii Alzheimer s-ar putea să nu varieze în funcție de vârstă după 75 de ani. Această noțiune este în concordanță cu un studiu anterior al populației, 10 în care riscul legat de ε4 pentru boala Alzheimer pare să nu aibă nicio variație pronunțată cu vârsta după 75 de ani. Câteva studii bazate pe populație au arătat un impact specific feminin alelei ε4 asupra bolii Alzheimer sau asupra dezvoltării declinului cognitiv.28-30 Această constatare a fost privită ca un sprijin parțial pentru incidența mai mare a bolii Alzheimer la femei decât la bărbați.29,30 Prin contrast, studiul recent bazat pe populație din nordul Europei a indicat o asociere mai puternică între alela APOE ε4 și boala Alzheimer la bărbați decât la femei.16,17 În conformitate cu acest studiu recent, am găsit o interacțiune între APOE ε4 și sexul la apariția bolii Alzheimer, în care alela ε4 a exercitat un risc mai mare de a dezvolta boala Alzheimer la bărbați în comparație cu femeile. Întrucât nu s-a observat nicio diferență de sex în frecvența alelei ε4 la populația noastră, riscul semnificativ al populației imputabil al bolii Alzheimer, care a rezultat din posesia alelei ε4 la bărbați (33,3%) comparativ cu femeile (10,5%), se datorează o asociere APOE ε4 alelei-Alzheimer mai puternică la bărbați.
Puține studii bazate pe populație au evaluat până acum efectul dozei genice a alelei ε4 asupra riscului bolii Alzheimer, parțial din cauza numărului limitat de APOE ε4 persoane homozigote din populațiile generale. În analiza imbricată caz-control a studiului de la Rotterdam, 10 raporturile de risc ale bolii Alzheimer au fost 1,8 pentru genotipul ε3 / ε4 și 6,2 pentru alela homozigotă ε4 comparativ cu genotipul ε3 / ε3, în timp ce în studiul inimii de la Copenhaga raportul corespunzător cifrele au fost 3.3 și 10.1.8 Studiul nostru a arătat o relație clară doză-răspuns între numărul de alele ε4 și riscul de boală Alzheimer, dar puterea asocierii dozei a fost mai puțin puternică decât cele raportate anterior. Diferențele în caracteristicile populației studiate, precum și în ceea ce privește potențialii factori de confuzie pot explica în mare măsură aceste discrepanțe. De exemplu, populația noastră de studiu a fost mult mai în vârstă și au fost luate în considerare mai multe covariabile în analiza noastră. În plus, unele studii au estimat riscul legat de alela ε4 pentru boala Alzheimer utilizând alela non-ε4 ca categorie de referință.31,32 Pentru a compara cu aceste studii, am estimat, de asemenea, efectul riscului alelei ε4 față de alela non-ε4 în analiza suplimentară, dar acest lucru poate duce în general la o supraestimare a rolului de risc al alelei din cauza efectului protector potențial alelei ε2 asupra dezvoltării bolii Alzheimer.
Un studiu de meta-analiză a sugerat că genotipul ε2 / ε3 (probabil genotipul ε2 / ε2) ar putea exercita protecție împotriva bolii Alzheimer, dar nu a variat în funcție de vârstă.5 Recent, asocierea dintre alela ε2 și un risc scăzut de boală Alzheimer a fost raportată în câteva studii bazate pe populație.9-12 Efectul protector nesemnificativ al alelei ε2 părea similar în straturile de vârstă din cohorta Rotterdam în vârstă de 55 de ani și peste.10 În studiul funcției cognitive MRC și al îmbătrânirii, 11 subiecți care posedă ε2 toate Ele s-au dovedit a avea un risc mai mic de demență, dar riscul scăzut nu a fost semnificativ din cauza numărului mic. Analiza specifică sexului din acest studiu nu a arătat nicio diferență în efectul alelelor dintre bărbați și femei. Studiul de cohortă al clericilor catolici în vârstă din Statele Unite a arătat că alela APOE ε2 ar putea proteja împotriva declinului memoriei episodice, o trăsătură definitorie a bolii Alzheimer. . Pe de altă parte, două studii bazate pe populație nu au evidențiat nicio protecție a alelei ε2 împotriva bolii Alzheimer.6,8 Una dintre concluziile importante din studiul nostru a fost că beneficiul alelei ε2, în special genotipul ε2 / ε3, asupra bolii Alzheimer era dependent de vârstă – adică protecția aparentă a existat în principal la persoanele cu vârsta cuprinsă între 75 și 84 de ani. Deși analiza ulterioară a arătat că protecția alelei ε2 împotriva bolii Alzheimer a fost prezentă numai la femei, nu am putut determina dacă a existat o diferență reală de sex în efectul alelei ε2 în această grupă de vârstă, deoarece cohorta noastră de studiu a inclus prea puțini bărbați. purtătorii alelei și intervalele de încredere s-au suprapus în mare măsură. O clarificare suplimentară a diferențelor de vârstă și sex în efectul alelei ε2 asupra bolii Alzheimer poate fi utilă pentru a înțelege constatările anterioare inconsistente. De exemplu, efectul specific alelei ε2 pentru boala Alzheimer raportat în unele studii s-ar putea să nu fie specificat în funcție de vârstă și sex.
Studiile neuropatologice au legat efectele de risc și beneficiu ale diferitelor genotipuri APOE cu densitățile β- proteine amiloide și încurcături neurofibrilare în creier, 33,34, care sunt trăsăturile distinctive ale leziunilor Alzheimer. Care sunt explicațiile posibile pentru variațiile de vârstă și sex ale efectelor specifice genotipului APOE asupra bolii? În primul rând, în cohorta noastră, mai mulți bărbați au fost afectați de boli vasculare (24,7% față de 19,2%, p = 0,07), în timp ce mai multe femei au fost tratate cu medicamente antihipertensive (46,7% față de 35,2%, p <0.01). Acest lucru poate explica parțial diferența de sex în asocierea alelei-Alzheimer ε4, deoarece studiile anterioare 2,35,36 au arătat că tulburările vasculare pot avansa procesul demenței, în timp ce utilizarea medicamentelor antihipertensive poate diminua efectul de risc al alelei ε4 asupra bolii. În al doilea rând, diferențele de vârstă și sex în riscul specific ε4 pot reflecta severitatea variantă a leziunilor Alzheimer din creier, întrucât un studiu neuropatologic a indicat că alela ε4 a fost legată de plăcile senile de toate vârstele pentru bărbați, în timp ce pentru femei o astfel de relație a existat doar la cei cu vârsta sub 80 de ani.37 În al treilea rând, studiile anterioare au relevat un efect diferențiat în funcție de sex al genotipului APOE asupra metabolismului lipidelor plasmatice și tulburărilor aterosclerotice.38,39 În studiul Framingham, de exemplu, după controlul potențialilor confuzori majori, posesia din alela ε4 (comparativ cu ε3 / ε3) a fost asociată cu un risc mai mare de boli cardiovasculare numai la bărbați. Deoarece colesterolul seric și ateroscleroza pot acționa direct sau în combinație cu APOE ε4 pentru a crește riscul bolii Alzheimer, 2,40 ar putea contribui la diferența de sex în asocierea alele-Alzheimer ε4. Asocierea diferențială vârstă și sex ε2 alela-boala Alzheimer trebuie verificată înainte ca orice explicație să poată fi oferită.
O potențială limitare a acestui studiu este că informațiile despre genotipurile APOE lipseau pentru aproape o treime din inițialul inițial. subiecți eligibili fără demență. Cu toate acestea, analiza abandonului a sugerat că acest lucru nu ar putea afecta grav reprezentativitatea populației noastre, iar analiza sensibilității nu a arătat nicio dovadă a influenței potențiale a valorilor lipsă asupra estimării asocierii genotip-demență APOE.35 În plus, lipsa neuroimagisticii și a necropsiei informațiile verificate pentru diagnosticarea bolii Alzheimer pot duce la clasificare greșită, dar acest lucru nu poate decât să atenueze asocierea dintre genotipurile APOE și riscul de boală. Mai mult, populația studiată a constat din persoane cu vârsta minimă de 75 de ani la intrare. Astfel, s-ar putea să nu se justifice generalizarea acestor descoperiri la persoanele mai tinere. În cele din urmă, testele de ipoteze multiple dintr-un singur set de date pot duce la o rată mai mare de eroare de tip I (adică inferență fals pozitivă), ceea ce subliniază necesitatea unei confirmări suplimentare a constatărilor noastre.
În rezumat, alela APOE ε4 are un efect de doză de gene asupra riscului bolii Alzheimer, în timp ce alela ε2 conferă o protecție împotriva bolii. Riscurile specifice genotipului APOE pentru boala Alzheimer variază în funcție de vârstă și sex. Aceste constatări, dacă sunt reproduse, pot avea indicații relevante pentru sfatul genetic (de exemplu, vârsta și sexul ar trebui specificate pentru a estima riscul asociat genotipului APOE), precum și pentru etiologia bolii Alzheimer.