FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
A Alfuzosina é um seletivo antagonista de alfa1-adrenoreceptores pós-sinápticos, que estão localizados na próstata, base da bexiga, colo da bexiga, cápsula prostática e uretra prostática.
Farmacodinâmica
A alfuzosina exibe seletividade para alfa adrenérgico receptores no trato urinário inferior. O bloqueio desses adrenorreceptores pode causar o relaxamento do músculo liso do colo da bexiga e da próstata, resultando em uma melhora no fluxo urinário e na redução dos sintomas de HBP.
Eletrofisiologia cardíaca
O efeito de 10 mg e 40 mg de alfuzosina no intervalo QT foi avaliado em um estudo duplo-cego, randomizado, com placebo e com controle ativo (moxifloxacina 400 mg), de 4 vias cruzadas de dose única em 45 indivíduos brancos saudáveis do sexo masculino com idade entre 19 e 45 anos. O intervalo QT foi medido no momento do pico das concentrações plasmáticas de alfuzosina. A dose de 40 mg de alfuzosina foi escolhida porque esta dose atinge níveis sanguíneos mais elevados do que os alcançados com a co-administração de UROXATRAL e cetoconazol 400 mg. A Tabela 3 resume o efeito no QT não corrigido e no intervalo QT corrigido médio (QTc) com diferentes métodos de correção (Fridericia, métodos de correção específicos da população e específicos do indivíduo) no momento das concentrações plasmáticas de pico de alfuzosina. Nenhuma dessas metodologias de correção é conhecida como mais válida. A alteração média da frequência cardíaca associada a uma dose de 10 mg de alfuzosina neste estudo foi de 5,2 batimentos / minuto e 5,8 batimentos / minuto com 40 mg de alfuzosina. A alteração na frequência cardíaca com moxifloxacina foi de 2,8 batimentos / minuto.
Tabela 3. Alterações médias de QT e QTc em mseg (IC de 95%) da linha de base no Tmax (em relação ao placebo) com diferentes metodologias para corrigir para efeito da frequência cardíaca.
O efeito QT pareceu maior para 40 mg em comparação com 10 mg de alfuzosina. O efeito da dose mais elevada de alfuzosina (quatro vezes a dose terapêutica) estudada não pareceu tão grande como o do controlo ativo moxifloxacina na sua dose terapêutica. Este estudo, entretanto, não foi desenhado para fazer comparações estatísticas diretas entre os medicamentos ou os níveis de dosagem. Não houve sinal de Torsade de Pointes na extensa experiência pós-comercialização com alfuzosina fora dos Estados Unidos. Um outro estudo de QT pós-comercialização avaliou o efeito da co-administração de 10 mg de alfuzosina com um fármaco de tamanho de efeito QT semelhante. Neste estudo, o aumento médio do QTcF subtraído do placebo de alfuzosina 10 mg sozinha foi de 1,9 mseg (IC 95% superior, 5,5 mseg). A administração concomitante dos dois medicamentos mostrou um efeito QT aumentado quando comparado com qualquer um dos medicamentos isoladamente. Este aumento de QTcF não foi mais do que aditivo. Embora este estudo não tenha sido desenhado para fazer comparações estatísticas diretas entre os medicamentos, o aumento do QT com os dois medicamentos administrados em conjunto pareceu ser menor do que o aumento do QTcF observado com o controle positivo de moxifloxacina 400 mg. O impacto clínico dessas alterações do QTc é desconhecido.
Farmacocinética
A farmacocinética de UROXATRAL foi avaliada em voluntários adultos saudáveis do sexo masculino após administração única e / ou múltipla com doses diárias variando de 7,5 mg a 30 mg, e em pacientes com BPH em doses de 7,5 mg a 15 mg.
Absorção
A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de UROXATRAL 10 mg em condições de alimentação é de 49%. Após doses múltiplas de 10 mg de UROXATRAL com alimentação, o tempo para a concentração máxima é de 8 horas. Cmax e AUC0-24 são 13,6 (SD = 5,6) ng / mL e 194 (SD = 75) ng · h / mL, respectivamente. UROXATRAL apresenta cinética linear após administração única e múltipla de até 30 mg. Os níveis plasmáticos em estado estacionário são atingidos com a administração da segunda dose de UROXATRAL. As concentrações plasmáticas de alfuzosina em estado estacionário são 1,2 a 1,6 vezes maiores do que aquelas observadas após uma única administração.
Efeito dos alimentos
Conforme ilustrado na Figura 1, a extensão da absorção é 50% mais baixo em jejum. Portanto, UROXATRAL deve ser tomado com alimentos e com a mesma refeição todos os dias.
Figura 1 – Perfis médios de concentração plasmática de alfuzosina (SEM) após uma única administração de UROXATRAL 10 mg comprimidos a 8 saudáveis médios Voluntários idosos do sexo masculino nos Estados de Fed e de jejum
Distribuição
O volume de distribuição após a administração intravenosa em voluntários saudáveis do sexo masculino de meia-idade foi de 3,2 l / kg. Os resultados dos estudos in vitro indicam que a alfuzosina se liga moderadamente às proteínas plasmáticas humanas (82% a 90%), com ligação linear em uma ampla faixa de concentração (5 a 5.000 ng / mL).
Metabolismo
A alfuzosina sofre extenso metabolismo pelo fígado, com apenas 11% da dose administrada excretada inalterada na urina.A alfuzosina é metabolizada por três vias metabólicas: oxidação, O-desmetilação e N-desalquilação. Os metabólitos não são farmacologicamente ativos. CYP3A4 é a principal isoforma de enzima hepática envolvida em seu metabolismo.
Excreção
Após a administração oral de solução de alfuzosina marcada com 14C, a recuperação da radioatividade após 7 dias (expressa como uma porcentagem de dose administrada) foi de 69% nas fezes e 24% na urina. Após a administração oral de UROXATRAL 10 mg comprimidos, a meia-vida de eliminação aparente é de 10 horas.
Populações específicas
Uso geriátrico
Em uma avaliação farmacocinética durante a fase Em estudos clínicos em pacientes com BPH, não houve relação entre o pico das concentrações plasmáticas de alfuzosina e a idade. No entanto, os níveis mínimos foram positivamente correlacionados com a idade. As concentrações em indivíduos com ≥75 anos de idade foram aproximadamente 35% maiores do que naqueles com idade inferior a 65 anos.
Insuficiência renal
Os perfis farmacocinéticos de UROXATRAL comprimidos de 10 mg em indivíduos com função renal normal (CLCR > 80 mL / min), comprometimento leve (CLCR 60 a 80 mL / min), comprometimento moderado (CLCR 30 a 59 mL / min) e comprometimento grave (CLCR < 30 mL / min) foram comparados. Essas folgas foram calculadas pela fórmula de Cockcroft-Gault. Em relação aos indivíduos com função renal normal, os valores médios de Cmax e AUC aumentaram em aproximadamente 50% em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave.
Insuficiência hepática
A farmacocinética de UROXATRAL não foram estudados em pacientes com insuficiência hepática leve. Em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (categorias B e C de Child-Pugh), a depuração plasmática aparente (CL / F) foi reduzida para aproximadamente um terço a um quarto da observada em indivíduos saudáveis. Esta redução na depuração resulta em concentrações plasmáticas três a quatro vezes superiores de alfuzosina nestes doentes em comparação com indivíduos saudáveis. Portanto, UROXATRAL é contra-indicado em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave.
Uso pediátrico
Os comprimidos de UROXATRAL não são indicados para uso na população pediátrica.
Droga -Interações medicamentosas
Interações metabólicas
CYP3A4 é a principal isoforma de enzima hepática envolvida no metabolismo da alfuzosina.
Inibidores potentes de CYP3A4
A administração oral repetida de 400 mg / dia de cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, aumentou a Cmax da alfuzosina em 2,3 vezes e a AUC por último em 3,2 vezes, após uma dose única de 10 mg de alfuzosina.
Em outro estudo. , a administração oral repetida de uma dose mais baixa (200 mg / dia) de cetoconazol aumentou a Cmax da alfuzosina em 2,1 vezes e a AUCúltima em 2,5 vezes, após uma dose única de 10 mg de alfuzosina.
Portanto, UROXATRAL é contra-indicada para co-administração com inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol ou ritonavir) devido ao aumento da exposição à alfuzosina.
Inibidores moderados do CYP3A4
Diltiazem
Coadministração repetida de 240 mg / dia de diltiazem, um inibidor moderadamente potente do CYP3A4, com 7,5 mg / dia (2,5 mg três vezes diariamente) a alfuzosina (equivalente à exposição com UROXATRAL) aumentou a Cmax e AUC0-24 da alfuzosina 1,5 e 1,3 vezes, respetivamente. A alfuzosina aumentou a Cmax e AUC0-12 do diltiazem 1,4 vezes. Embora nenhuma alteração na pressão arterial tenha sido observada neste estudo, o diltiazem é um medicamento anti-hipertensivo e a combinação de UROXATRAL e medicamentos anti-hipertensivos tem o potencial de causar hipotensão em alguns pacientes.
Em microssomos hepáticos humanos, em concentrações que são alcançados na dose terapêutica, a alfuzosina não inibiu as isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4. Na cultura primária de hepatócitos humanos, a alfuzosina não induziu as isoenzimas CYP1A, 2A6 ou 3A4.
Outras interações
Varfarina
Administração de doses múltiplas de um comprimido de liberação imediata A formulação de alfuzosina 5 mg duas vezes ao dia por seis dias para seis voluntários saudáveis do sexo masculino não afetou a resposta farmacológica a uma dose oral única de 25 mg de varfarina.
Digoxina
Coadministração repetida de UROXATRAL 10 mg comprimidos e digoxina 0,25 mg / dia durante 7 dias não influenciou a farmacocinética de estado estacionário de qualquer um dos medicamentos.
Cimetidina
A administração repetida de 1 g / dia de cimetidina aumentou os valores de Cmax e AUC da alfuzosina em 20%.
Atenolol
Administração única de 100 mg atenolol com uma dose única de 2,5 mg de um comprimido de alfuzosina de liberação imediata em oito voluntários jovens saudáveis do sexo masculino aumentaram os valores de Cmax e AUC da alfuzosina em 28% e 21%, respetivamente. A alfuzosina aumentou os valores de Cmax e AUC do atenolol em 26% e 14%, respetivamente. Neste estudo, a combinação de alfuzosina com atenolol causou reduções significativas na pressão arterial média e na frequência cardíaca média. .
Hidroclorotiazida
A administração única de 25 mg de hidroclorotiazida não alterou os parâmetros farmacocinéticos da alfuzosina. Não houve evidência de interação farmacodinâmica entre alfuzosina e hidroclorotiazida nos 8 pacientes neste estudo.
Estudos clínicos
Houve duas variáveis de eficácia primária nestes três estudos. O International Prostate Symptom Score (IPSS, ou AUA Symptom Score) consiste em sete questões que avaliam a gravidade dos sintomas irritativos (frequência, urgência, noctúria) e obstrutivos (esvaziamento incompleto, interrupção e início, fluxo fraco e esforço ou esforço) , com pontuações possíveis variando de 0 a 35 com pontuações numéricas mais altas na pontuação total de sintomas IPSS representando maior gravidade dos sintomas. A segunda variável de eficácia foi a taxa de fluxo urinário de pico. A taxa de fluxo de pico foi medida um pouco antes da próxima dose no estudo 2 e, em média, 16 horas após a dosagem nos ensaios 1 e 3.
Houve uma redução estatisticamente significativa desde o início até a última avaliação (semana 12) na pontuação total de sintomas do IPSS versus placebo em todos os três estudos, indicando uma redução na gravidade dos sintomas (Tabela 5 e Figuras 2, 3 e 4).
Tabela 4 – Alteração média (DP) de Linha de base até a semana 12 na pontuação internacional de sintomas de próstata em três ensaios clínicos randomizados, controlados e duplo-cegos
Figura 2 – Alteração média da linha de base na pontuação total de sintomas de IPSS: Ensaio 1
Figura 3 – Média Mudança da linha de base na pontuação total de sintomas de IPSS: Teste 2
Figura 4 – Alteração média da linha de base na pontuação total de sintomas de IPSS: Ensaio 3
A taxa de fluxo urinário de pico aumentou estatisticamente de forma significativa desde o início até a última avaliação (semana 12) versus placebo nos ensaios 1 e 2 (Tabela 5 e Figuras 5, 6 e 7).
Tabela 5 – Mudança média (DP) da linha de base para a semana 12 na taxa de fluxo máximo de urina (mL / sec) em três ensaios randomizados, controlados e duplo-cegos
Figura 5 – Alteração média da linha de base na taxa de fluxo máximo de urina (mL / s): Ensaio 1
Figura 6 – Alteração média da linha de base na taxa máxima de fluxo de urina (mL / s): Ensaio 2
Figura 7 – Alteração média da linha de base na taxa máxima de fluxo de urina (mL / s): Ensaio 3
Média total de IPSS diminuiu na primeira observação programada a t Dia 28 e a taxa média de pico de fluxo aumentaram começando na primeira observação programada no Dia 14 nas tentativas 2 e 3 e no Dia 28 na tentativa 1.