Síndrome neuroléptica maligna: respostas a 6 perguntas difíceis

As evidências empíricas esclarecem os fatores de risco, as causas e as intervenções de primeira linha.

Jeffrey R. Strawn, MD
Clínica instrutor em psiquiatria, departamento de psiquiatria, University of Cincinnati College of Medicine

Paul E. Keck Jr, MD
Professor de psiquiatria, departamento de psiquiatria, University of Cincinnati College of Medicine, presidente e CEO, Lindner Center of HOPE, Cincinnati, OH

Stanley N. Caroff, MD
Professor de psiquiatria, departamento de psiquiatria, University of Pennsylvania School of Medicine, chefe de internação psiquiátrica, serviço de psiquiatria, Philadelphia VA Medical Centro

O diagnóstico e o tratamento da síndrome neuroléptica maligna (SMN) são controversos porque essa síndrome potencialmente fatal é rara e sua apresentação varia. Esses fatores tornam difícil avaliar os tratamentos em ensaios clínicos controlados, e os dados sobre a eficácia relativa de intervenções específicas são escassos. Pode ser possível, no entanto, desenvolver diretrizes de tratamento racionais usando dados clínicos empíricos.1,2
Este artigo examina as evidências relacionadas a 6 aspectos controversos do diagnóstico e tratamento da SNM:
• fatores de risco mais confiáveis
• NMS como um transtorno do espectro
• o que causa NMS
• NMS desencadeada por antipsicóticos de primeira geração vs de segunda geração
• intervenções de primeira linha
• reinício de antipsicóticos após um episódio de NMS.

EXISTEM FATORES DE RISCO CONFIÁVEIS PARA NMS?

Em pequenos estudos de casos controlados, agitação, desidratação e exaustão foram os fatores sistêmicos encontrados de forma mais consistente que se acredita predispor pacientes que tomam antipsicóticos a NMS (Tabela 1) .3-5 Catatonia e síndromes cerebrais orgânicas podem ser fatores de risco separados.1,6

Estudos preliminares também implicaram anormalidades do receptor de dopamina causadas por polimorfismos genéticos ou efeitos de baixo ferro sérico.1,7, 8 Estudos farmacológicos sugeriram que doses mais altas, titulação rápida e As injeções IM de antipsicóticos estão associadas a risco aumentado de SNM.3,5 Alguns estudos sugerem que 15% a 20% dos pacientes de SNM têm uma história de episódios de SNM.1,2 Além disso, antipsicóticos de primeira geração de alta potência (APGs) – especialmente haloperidol – supõe-se que carregam maior risco do que drogas de baixa potência e antipsicóticos de segunda geração (ASGs), embora essa hipótese continue difícil de provar.9-11
Esses fatores de risco, no entanto, não são práticos para estimar o risco de SMN em um determinado paciente porque são relativamente comuns em comparação com o baixo risco de ocorrência de SNM. Para a grande maioria dos pacientes com sintomas psicóticos, os benefícios da farmacoterapia antipsicótica adequadamente indicada superam os riscos.

Tabela 1O que aumenta o risco de SMN?

Agitação
Desidratação
Esgotamento
Baixas concentrações de ferro sérico (normal: 60 a 170 mcg / dL)

Diagnósticos

História da NMS
Catatonia
Síndromes cerebrais orgânicas

Sistema nervoso central

Disfunção do receptor de dopamina
Disfunção dos gânglios da base
Disfunção do sistema nervoso simpático

Tratamento farmacológico *

Injeções intramusculares ou intravenosas
Antagonistas da dopamina de alta potência
Titulação rápida da dose
Doses altas li>
APGs comparados com APGs (?)

* Para pacientes individuais, esses fatores de risco comuns devem ser avaliados novamente os benefícios da terapia antipsicótica
APGs: primeiro antipsicóticos de segunda geração;
ASGs: antipsicóticos de segunda geração; NMS: síndrome neuroléptica maligna
Fonte: Referências 1-5

A NMS ESTÁ RELACIONADA A PARKINSONISMO, CATATONIA OU HIPERTERMIA MALIGNA?

Parkinsonismo. Alguns pesquisadores descreveram a NMS como uma crise parkinsoniana extrema resultante do bloqueio esmagador das vias da dopamina no cérebro.1,2,12 Nesta visão, a NMS se assemelha à síndrome de hipertermia parkinsoniana que pode ocorrer em pacientes com doença de Parkinson após a interrupção abrupta ou perda de eficácia da terapia dopaminérgica, que pode ser tratada com a reinstituição de agentes dopaminérgicos.13 As evidências para apoiar esse ponto de vista incluem:
• Os sinais parkinsonianos são uma característica fundamental da SMN.
• A retirada dos agonistas da dopamina precipita a síndrome.
• Todos os medicamentos desencadeadores são antagonistas do receptor de dopamina.
• O risco de NMS está correlacionado à afinidade do receptor de dopamina dos medicamentos.
• Os agonistas dopaminérgicos podem ser um tratamento eficaz.
• As lesões nas vias dopaminérgicas produzem uma síndrome semelhante.
• Pacientes com SNM demonstraram baixas concentrações no líquido cefalorraquidiano do metabólito da dopamina ácido homovanílico.14
Catatonia. Fink e cols.15 e outros16-18 argumentaram de forma persuasiva que a SNM representa uma forma de catatonia maligna induzida por drogas. As evidências que dão suporte a isso incluem:
• Os 2 transtornos compartilham sintomas neuropsiquiátricos.
• Sinais catatônicos são comuns na NMS.19
• Catatonia maligna e NMS compartilham sinais fisiológicos e laboratoriais.20
• A reintrodução de antipsicóticos pode piorar agudamente ambas as condições.
• Benzodiazepínicos e terapia eletroconvulsiva (ECT ) são tratamentos eficazes para ambos os transtornos.15-18
Lee21 examinou a relação entre as características catatônicas e a resposta ao tratamento em 14 pacientes com NMS. A maioria dos pacientes com sintomas catatônicos respondeu aos benzodiazepínicos, enquanto nenhum daqueles que apresentavam apresentação extrapiramidal-hipertérmica sem catatonia. Lee concluiu que a NMS é heterogênea e pode ocorrer em formas catatônicas e não catatônicas que diferem na resposta ao tratamento.
Hipertermia maligna. Alguns médicos compararam a SMN com hipertermia maligna causada por anestésicos inalatórios e succinilcolina.1,2 As evidências incluem:
• sinais clínicos semelhantes de rigidez, hipertermia e hipermetabolismo
• sinais fisiológicos e laboratoriais semelhantes, como rabdomiólise
• hipertermia em ambas as respostas ao dantroleno.
Embora as 2 sejam semelhantes na apresentação, a hipertermia maligna ocorre no intraoperatório e reflete um distúrbio farmacogenético da regulação do cálcio no músculo esquelético. Além disso, a rigidez na hipertermia maligna não responde a relaxantes musculares de ação periférica.1,22 As evidências sugerem que os pacientes que já experimentaram um episódio de SNM não correm o risco de hipertermia maligna.22

O QUE É A FISIOFISIOLOGIA DA NMS?

A fisiopatologia da NMS é complexa e provavelmente envolve a interação entre várias vias centrais e sistêmicas e neurotransmissores. Conforme descrito acima, evidências convincentes sugerem que o bloqueio da dopamina desempenha um papel central.12
Acredita-se que o bloqueio da dopamina no hipotálamo contribui para a falha termo-regulatória, e o bloqueio no sistema nigroestriatal provavelmente contribui para a rigidez muscular e hipermetabolismo. A perda de entrada dopaminérgica para o circuito orbitofrontal cingulado-medial anterior e o circuito orbitofrontal lateral provavelmente contribui para as mudanças do estado mental e características catatônicas observadas na SNM. 12

Alguns pesquisadores, entretanto, propuseram hipóteses concorrentes ou complementares. Por exemplo, Gurrera 23 propôs que os pacientes que são propensos a desenvolver NMS têm uma vulnerabilidade a um sistema nervoso simpático hiperativo e desregulado, e essa característica – junto com a interrupção do sistema dopaminérgico induzida por agentes bloqueadores de dopamina – produz NMS. Outros pesquisadores implicaram serotonina, norepinefrina, ácido gama-aminobutírico e mecanismos glutaminérgicos. 1,12,24,25

SÃO FGAS OU SGAS MAIS PROVÁVEIS DE CAUSAR NMS?

FGA: antipsicótico de primeira geração
SGA: antipsicótico de segunda geração

Ligeiramente mais casos de SNM foram atribuídos a APGs (51%) do que ASGs (45%) em uma análise de 111 casos de SNM provável ou definitiva associada a um único medicamento relatados à NMS Hotline de 1997 a 2006. O haloperidol FGA foi responsável por 44% de todos os casos. “Médico” refere-se a casos em que um neuroléptico foi usado em um ambiente não psiquiátrico.
Fonte: Dados não publicados em arquivo no Serviço de Informações sobre Síndrome Maligna de Neurolépticos.

Supõe-se que a SNM ocorra com menos frequência em pacientes tratados com ASGs do que naqueles recebendo APGs, embora essa hipótese não seja comprovada. Relatos isolados de SNM foram associados a quase todos os ASGs.9-11 É difícil provar responsabilidades FGA vs SGA porque:

• NMS é raro.
• As práticas de dosagem podem ser mais conservadoras agora do que no passado.
• A maioria dos médicos está ciente dos primeiros sinais de NMS.

Em um estudo epidemiológico de um grande banco de dados, Stubner e cols. 26 descobriram que os pacientes que receberam ASGs tinham um risco menor de NMS do que aqueles tratados com haloperidol.26 Neste estudo, a taxa geral de NMS foi 0,02%.
Dados da linha direta da NMS. Recentemente, examinamos quais classes de medicamentos estavam implicadas em 111 casos de NMS relatados ao Neuroleptic Malignant S Linha direta do Serviço de Informação sobre Síndrome (1-888-NMSTEMP) entre 1997 e 2006 (Figura). Incluímos apenas casos de SNM definitiva ou provável (conforme diagnosticado por consultores de linha direta) nos quais um único antipsicótico foi administrado. Um pouco mais casos foram atribuídos aos APGs (51%) do que aos ASGs (45%). Os casos restantes foram atribuídos a neurolépticos usados em ambientes médicos (como prometazina ou proclorperazina).
Como agora são prescritos com menos frequência, os APGs foram responsáveis por um número desproporcional de casos de SNM relatados à linha direta. Haloperidol foi responsável pela maioria dos casos de APG e 44% de todos os casos. Se tivéssemos excluído o haloperidol e comparado o risco de NMS dos ASGs apenas com os APGs de potência intermediária ou baixa, a vantagem relativa dos ASGs teria sido perdida. Por outro lado, é claro que os ASG ainda representam um risco para os NMS.
As análises sugerem que as características clássicas associadas à SGA da NMS – febre, rigidez muscular e alterações do estado mental e autonômico – são mantidas em pacientes que recebem SGAs, embora alguns possam não desenvolver a rigidez severa e temperaturas extremas comuns em pacientes que recebem FGAs .9-11 As características clínicas mais brandas associadas aos ASGs podem refletir padrões de prescrição mais conservadores ou maior consciência e reconhecimento precoce de SNM, o que evitaria apresentações fulminantes.

QUAL É A EVIDÊNCIA PARA TRATAMENTOS ESPECÍFICOS DE SNM?

O SNM é raro, sua apresentação varia e sua progressão é imprevisível. Esses fatores dificultam a avaliação de tratamentos em ensaios clínicos controlados, e os dados sobre a eficácia relativa de intervenções específicas são escassos.
Mesmo assim, a noção de que NMS representa uma variante extrema do parkinsonismo ou catatonia induzido por drogas sugere que NMS específico os tratamentos podem ser baseados na gravidade dos sintomas ou no estágio de apresentação. Propomos uma diretriz de tratamento baseada em mecanismos teóricos e dados anedóticos.2,27-29

Suporte. Após a retirada imediata do medicamento agressor, a terapia de suporte é a base do tratamento da SMN.1,2,27
Para pacientes que apresentam sinais e sintomas leves, os cuidados de suporte e o monitoramento clínico cuidadoso podem ser suficientes. A hipertermia extrema exige medidas de ressuscitação e resfriamento de volume, cuidados médicos intensivos e monitoramento cuidadoso de complicações.

Tratamento. Apesar da falta de consenso sobre o tratamento medicamentoso para NMS não complicada, aproximadamente 40% dos pacientes com NMS aguda recebem tratamentos farmacológicos.2
Lorazepam, 1 a 2 mg por via parenteral, é uma terapia de primeira linha razoável para NMS, especialmente em indivíduos com características catatônicas.4,15-18,21,30,31 Alguns pesquisadores recomendam doses mais altas.15 Os benzodiazepínicos são preferidos se a sedação for necessária em pacientes com SMN agitada.4,15-18
Agentes dopaminérgicos como bromocriptina e amantadina aumentam dopaminérgicos transmissão para reverter os sintomas de parkinsonismo e tem sido relatado para reduzir o tempo de recuperação e reduzir pela metade as taxas de mortalidade quando usado sozinho ou em conjunto com outros tratamentos.13,27,32,33 A descontinuação rápida desses agentes pode resultar em sintomas de rebote, embora possa ser verdadeiro para qualquer tratamento medicamentoso específico de NMS.1,31,32

Dantrolene desacopla o acoplamento excitação-contração aumentando o sequestro de cálcio no retículo sarcoplasmático no músculo esquelético e tem sido nós ed para tratar os sintomas hipermetabólicos da NMS. Algumas revisões encontraram melhora em até 80% dos pacientes com NMS tratados com monoterapia com dantroleno.27,32-35 Em comparação com o tratamento de suporte, o tempo de recuperação pode ser reduzido – e a mortalidade diminuída em quase metade – quando o dantroleno é usado sozinho ou em combinação com outros medicamentos.

Nem todos os relatos de caso mostraram que dantroleno, benzodiazepínicos ou agonistas dopaminérgicos são eficazes no tratamento da SNM.31,36 Em nossa opinião, apenas casos avançados de SNM – com elevações extremas de temperatura, graves rigidez e evidência de hipermetabolismo sistêmico – benefício do tratamento com dantrolene.1,2
A ECT tem sido usada com sucesso para reduzir a mortalidade por SNM e outros distúrbios do espectro catatônico. Geralmente é empregada após a terapia de suporte e as intervenções psicofarmacológicas falharem.2,15,16,27,37 A ECT para SMN aguda geralmente consiste em uma série de 6 a 10 tratamentos com colocação bilateral de eletrodos. A ECT diária pode ser necessária inicialmente.15

OS ANTIPSICÓTICOS SÃO CONTRA-INDICADOS APÓS UM EPISÓDIO DE NMS?

A taxa de recorrência de NMS no retratamento com um antipsicótico variou.38 Estimamos que até 30 % dos pacientes podem estar em risco de recorrência de SNM quando confrontados com um antipsicótico.1 Seguindo as precauções adequadas (Tabela 2), no entanto, você pode tratar com segurança a maioria dos pacientes que requerem terapia antipsicótica contínua.1,2
Quando você reiniciar o tratamento , um antipsicótico de baixa potência de uma classe química diferente pode ser uma opção mais segura do que tentar novamente o agente desencadeador, de acordo com análises retrospectivas de dados disponíveis limitados. Um paciente que desenvolve NMS em um FGA pode se beneficiar de um estudo SGA, embora ainda haja algum risco de recorrência.1,10

Tabela 2Reintrodução de antipsicóticos após um episódio de NMS

Verifique novamente a precisão do diagnóstico de um episódio de NMS anterior

Indicações de documentos para medicamentos antipsicóticos

Discuta os riscos e benefícios, incluindo o risco de recorrência, com o paciente e a família

Considere agentes farmacológicos alternativos

Minimize os fatores de risco (Tabela 1)

Aguarde ≥2 semanas (≥4 semanas para medicação injetável de ação prolongada) após a resolução de um episódio de SNM antes da nova provocação

Selecione APGs ou SGAs de baixa potência

Prescreva uma dose de teste inicial

Monitore os sinais vitais e o estado neurológico

Titule doses gradualmente

APGs: antipsicóticos de primeira geração;
APGs: antipsicóticos de segunda geração
Fonte: Referências 1,2

Recursos Relacionados

• Serviço de Informações sobre Síndrome Maligna dos Neurolépticos. www.nmsis.org.
• Zarrouf FA, Bhanot V. Síndrome neuroléptica maligna: não baixe a guarda ainda. Current Psychiatry 2007; 6 (8): 89-95.

Marcas de medicamentos

Amantadina • Symmetrel
Bromocriptina • Parlodel
Clorpromazina • Torazina
Dantroleno • Dantrium®
Flufenazina • Prolixina
Haloperidol • Haldol
Lorazepam • Ativan
Loxapina • Loxitano
Perfenazina • Trilafon
Proclorperazina • Compazina, Compro
Prometazina • Fenergan
Tioridazina • Mellaril

Divulgação

Dr. Strawn é um Instituto Americano de Psiquiatria para Pesquisa e Educação (APIRE) / Janssen Scholar.
Dr. Keck recebeu apoio de pesquisa ou atuou como consultor do Abbott Laboratories, American Diabetes Association, AstraZeneca Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Eli Lilly and Company, Janssen Pharmaceutica, National Institute of Mental Health, National Institute of Drug Abuse, Pfizer , Stanley Medical Research Institute e UCB Pharma.
Dr. Caroff recebeu apoio de pesquisa da Bristol-Myers Squibb, Ortho-McNeil Neurologics e Pfizer.

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