Quoc Van Truong, MD, Jame Abraham, MD, Govardhanan Nagaiah, MD, Mike Newton, PharmD, e Lauren Veltri, MD
Escola de Medicina da Universidade de West Virginia, Departamento de Medicina, Seção de Hematologia e Oncologia, Morgantown, West Virginia
Introdução
A encefalopatia reversível posterior (PRES) é uma clínica síndrome radiográfica que muitas vezes é caracterizada por dores de cabeça, consciência alterada, distúrbios visuais e convulsões em associação com achados radiológicos típicos de edema vasogênico envolvendo lobos parietal-occipitais bilaterais.1 No entanto, a síndrome nem sempre é reversível e muitas vezes não se limita a tanto a substância branca quanto as regiões posteriores do cérebro. A patogênese permanece obscura, mas geralmente está associada a encefalopatia hipertensiva, eclâmpsia, insuficiência renal, anestesia geral e vários imunossupressores.2,3 Agentes quimioterápicos (por exemplo, cisplatina, 4 citarabina 5 e gencitabina 6) e terapias direcionadas (incluindo rituximabe7 e bevacizumabe8) foi mostrado para causar PRES. Depois de revisar a literatura, há 5 casos em que a gencitabina foi relatada como causadora de PRES, geralmente quando combinada com outra quimioterapia, principalmente cisplatina. Neste caso, descrevemos um paciente que desenvolveu PRES e oclusão da artéria celíaca, veia renal e veia esplênica enquanto recebia gencitabina como agente único para câncer de mama metastático.
Relato de caso
Uma mulher de 57 anos foi diagnosticada com câncer de mama por meio de biópsia excisional localizada em setembro de 2008. A patologia revelou carcinoma ductal invasivo que era bem diferenciado e tinha um baixo grau nuclear com características lobulares. Ele media 1,8 cm na maior dimensão e era receptor de estrogênio (ER) 90% positivo, receptor de progesterona (PR) 40% positivo e receptor de fator de crescimento epidérmico humano (HER) -2 / neu negativo com margens positivas. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) / tomografia computadorizada (TC) revelou extensas lesões ósseas consistentes com malignidade. Ela começou a tomar anastrozol (Arimidex, AstraZeneca) 1 mg por dia e ácido zoledrônico 4 mg uma vez por mês em novembro de 2008. O anastrozol foi interrompido em junho de 2009 devido à progressão da doença e o tratamento da paciente foi alterado para capecitabina (Xeloda, Roche). Em setembro de 2010, um PET scan revelou progressão da doença; sua quimioterapia foi alterada para gencitabina (1.250 mg / m2
nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias). Ela recebeu gencitabina (dose total de 2.260 mg) primeiro em 27 de outubro e, em seguida, em 4, 17 e 24 de novembro.
A paciente deu entrada no pronto-socorro 5 dias após a última dose de gencitabina. Ela se queixou de fortes dores abdominais, náuseas, vômitos e anorexia que persistiram por 3 dias. Outros sintomas incluem dor de cabeça leve e embaçamento visual. No momento da apresentação, sua pressão arterial era de 226/78 mmHg; não havia histórico de hipertensão e sua pressão arterial tinha sido normal durante as visitas clínicas anteriores (pressão arterial sistólica, 120-140 mmHg). O paciente desenvolveu a preferência do olhar correto, que foi seguido por uma convulsão tônico-clônica generalizada testemunhada. Ela recebeu lorazepam seguido de uma dose de ataque de fosfenitoína, com resolução dos sintomas. A TC sem contraste do cérebro era normal; A TC com contraste de abdome e pelve revelou trombose da artéria celíaca, veia renal esquerda e veia esplênica. Ela recebeu metoprolol intravenoso na sala de emergência, e sua pressão arterial melhorou.
A paciente foi admitida na unidade de terapia intensiva. Ela foi avaliada por profissionais de neurologia, e um eletroencefalograma (EEG) revelou lentidão difusa sem atividade epileptiforme. O paciente continuou com fenitoína de manutenção e não apresentou recorrência das crises. A ressonância magnética (RM) do cérebro revelou aumento da intensidade do sinal da substância branca nas imagens ponderadas em T2 envolvendo os lobos occipitais, estendendo-se aos lobos parietais bilateralmente, e tálamo (Figura 1). A síndrome radiográfica clínica foi consistente com PRES. Ainda na unidade de terapia intensiva, iniciou tratamento com enoxaparina para tratamento de trombose de artéria celíaca, veia renal esquerda e veia esplênica. Ela desenvolveu declínio progressivo em sua contagem de plaquetas, até 58.000 µL. O anticorpo para trombocitopenia induzida por heparina foi negativo, e o ensaio de liberação de serotonina também foi negativo. O esfregaço periférico não revelou quaisquer esquistócitos que sugerissem púrpura trombocitopênica trombótica. Sua trombocitopenia melhorou gradualmente e foi considerada secundária à gencitabina.
A paciente foi transferida para fora da unidade de terapia intensiva 2 dias depois. Ela continuou com metoprolol para sua pressão arterial elevada inicial; com resolução da PRES, sua pressão arterial normalizou e ela não precisou de terapia. O tratamento com fenitoína foi alterado para levetiracetam.O paciente recebeu alta hospitalar 10 dias depois. Como a gencitabina era o culpado mais provável de causar PRES, ela foi descontinuada. No momento do acompanhamento, iniciou tratamento com vinorelbina para câncer de mama. A repetição da ressonância magnética 2 meses depois revelou resolução completa das alterações da substância branca (Figura 2). O paciente foi desmamado do levetiracetam e não apresentou recorrência dos sintomas. No momento, ela está tolerando a terapia e indo bem.
Discussão
PRES foi descrita pela primeira vez por Hinchey e associados em 1996, após observar uma série de pacientes que apresentavam dores de cabeça e alterações mentais estado, convulsões, perda visual e achados radiológicos de anormalidades reversíveis da substância branca cerebral posterior simétrica na ressonância magnética.1 Hinchey hipotetizou que esses pacientes tinham síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS). A patogênese permanece obscura, mas geralmente está associada a encefalopatia hipertensiva, eclâmpsia, insuficiência renal, anestesia geral, imunossupressores e agentes quimioterápicos.2-8
Vários agentes antineoplásicos foram implicados como potencialmente indutores de PRES, incluindo agentes citotóxicos e direcionados.1-11 Uma explicação clara dos mecanismos pelos quais os agentes antineoplásicos causam PRES tem sido difícil de estabelecer, e os mecanismos precisos podem ser altamente variáveis, dependendo do agente específico. Hinchey e colegas propuseram que os mecanismos responsáveis pela PRES incluem regulação cerebral desordenada e disfunção endotelial.1 Quando o limite superior da autorregulação cerebral é excedido, ocorre hipoperfusão cerebral, o que pode levar à ruptura da barreira hematoencefálica e permitir o extravasamento de fluido e produtos sangüíneos para o parênquima cerebral.12 Em casos graves, a autorregulação pode levar à vasoconstrição focal reativa, resultando em infarto cerebral.13 A disfunção endotelial tem sido implicada na PRES, especialmente com drogas citotóxicas. Essas drogas podem ter toxicidade direta no endotélio vascular, levando a vazamento capilar e ruptura da barreira hematoencefálica que pode desencadear edema vasogênico.4
Russell e colaboradores descreveram pela primeira vez a associação entre gencitabina e PRES em 2001.9 Da mesma forma, Larsen e Hansen relatou 3 casos de doenças malignas separadas nos quais a gencitabina foi administrada com cisplatina e / ou paclitaxel.10 Sintomas do sistema nervoso central desenvolvidos em todos os 3 pacientes, e evidência radiográfica de leucoencefalopatia estava presente em 1 paciente após a gemcitabina ter sido administrada novamente. e os co-autores relataram PRES que foi associado ao uso de gencitabina combinada com erlotinibe.11 Entre a literatura recente que descreve casos de PRES após administração de gencitabina e cisplatina6 ou carboplatina, 14 2 casos adicionais relataram PRES associado a regimes de combinação à base de gencitabina. Conforme ilustrado na Tabela 1, PRES ocorreu com diferentes regimes contendo gencitabina. Em todos os casos relatados, os sintomas ocorreram após mais de 1 dose de gencitabina.
Toxicidades neurológicas associadas à gencitabina são incomuns; sonolência e neuropatia periférica foram relatadas em muito poucos pacientes. No entanto, conforme descrito neste caso e em outros relatos, PRES é uma entidade clínica que pode se desenvolver após a administração de gencitabina. Embora a PRES seja um processo reversível na maioria dos casos, a falha em reconhecer a síndrome e corrigir a causa subjacente pode resultar em lesão grave do sistema nervoso central ou morte. Assim, aumentar a conscientização sobre PRES é essencial em pacientes que fazem quimioterapia com esses agentes.
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Síndrome da encefalopatia reversível posterior
Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Bianca Fontana Marrone, MD, Giovani Gadonski, MD, PhD, Antônio Carlos Huf Marrone , MD, PhD, e Jaderson Costa da Costa, MD, PhD
Divisão de Neurologia, Hospital São Lucas, Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, RS, Brasil
Endereço para correspondência: Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Instituto do Cérebro, Departamento de Neurologia do Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica (PUCRS), Avenida Ipiranga 6690 (sala 220) – Porto Alegre, Brasil; E-mail: [email protected]
A síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES) é uma entidade clínico-radiológica caracterizada por dores de cabeça, convulsões, estado mental alterado e distúrbio visual associado a edema vasogênico da substância branca que afeta predominantemente os lobos occipital e parietal do cérebro. Este edema é potencialmente reversível em sua totalidade, mas em alguns casos, pode persistir sem recuperação.1
O PRES ganhou um reconhecimento substancial desde sua descrição inicial por Hinchey e associados em 1996.1 Nos últimos anos, esta síndrome também foi referida como encefalopatia occipitoparietal reversível, encefalopatia de hiperperfusão, encefalopatia hipertensiva, leucoencefalopatia posterior, síndrome de edema cerebral posterior reversível e encefalopatia potencialmente reversível. Casey e colegas propuseram o termo “síndrome da encefalopatia reversível posterior” em 2000.2
A causa da PRES ainda não é compreendida. A insuficiência auto-regulatória com vasodilatação resultante, como observada na encefalopatia hipertensiva, é frequentemente citada como o mecanismo subjacente. 3,4 PRES é comumente observada no contexto de hipertensão, provavelmente devido a uma quebra da autorregulação. A autorregulação é uma função intrínseca da vasculatura do cérebro, projetada para manter um fluxo sanguíneo estável independente da variação da pressão arterial. modelos animais, quando um aumento severo na pressão sanguínea além do limite superior de autorregulação foi causado, dilatação arteriolar, lesão do leito capilar, edema vasogênico e lesão de vaso com morfologia arterial alterada frequentemente ocorreram.5 Os limites superiores de autorregulação variam entre os indivíduos . Esses limites dependem principalmente da pressão hidrostática capilar, sob a influência da pressão arterial sistólica, da integridade do bloo barreira d-cérebro e outras situações (várias doenças e medicamentos neurotóxicos) .6
A apresentação de neuroimagem mais comum da PRES é a hiperintensidade T2 subcortical parieto-occipital sem realce; no entanto, outras estruturas como o tronco encefálico, cerebelo e lobos frontal e temporal também podem estar envolvidas e, embora a anormalidade afete principalmente a substância branca subcortical, o córtex e os gânglios da base também podem ser afetados. O edema geralmente reverte completamente.7,8 Em uma revisão de 53 casos de PRES, Liman e colaboradores encontraram a reversibilidade total do edema em 58% dos casos, e uma reversibilidade parcial em 26% dos casos.9
Vários fatores podem desencadear o PRES; elevação aguda da pressão arterial, função renal anormal e terapia imunossupressora são as mais comuns.1 Outras etiologias possíveis são eclâmpsia, 10-12 transplante, 13 neoplasia e quimioterapia, 8 e doença renal aguda ou crônica.14 Em geral, casos de PRES estão associados a níveis mais elevados de pressão arterial ou com distúrbio renal.1,8-10
Truong e associados descreveram um caso muito interessante de uma mulher de 57 anos com câncer de mama metastático que apresentou sinais clínicos de PRES (cefaleia, náusea, distúrbio visual e convulsão) associada à hipertensão 5 dias após o uso de gencitabina.15 Na ressonância magnética cerebral aguda (RM; T2), um sinal aumentado nos lobos occipital e parietal foi identificado. A paciente recebeu outra ressonância magnética 2 meses depois, que revelou a reversibilidade das lesões.
Em um relato anterior, nosso grupo descreveu o caso de uma mulher de 74 anos que recebeu gencitabina adjuvante (1.000 mg / m2 nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias) como monoterapia para adenocarcinoma pancreático em estágio IIa. Durante este tratamento, ela desenvolveu uma convulsão tônico-clônica e embaçamento visual; uma ressonância magnética cerebral (T2 e sequências de imagens de recuperação de inversão com atenuação de fluido) revelou uma hiperintensidade T2 subcortical nos lobos occipital e temporal. Neste relatório, demonstramos que a gencitabina foi associada à PRES, independentemente de outras drogas.8
Nenhuma classe ou agente antineoplásico foi consistentemente associado à PRES, embora alguns agentes quimioterápicos possam causar microvascularização direta do sistema nervoso central lesão16 . No entanto, o tratamento imediato da hipertensão grave, convulsões e retirada dos agentes causadores têm sido as principais estratégias para o tratamento da PRES. Se não for reconhecida e tratada pronta e adequadamente, essa síndrome pode evoluir para isquemia e hemorragia, com déficits permanentes. Portanto, continuar a reconhecer e estudar o PRES é de crucial importância para médicos e pesquisadores.
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