Sepal (Português)

3.51.4.1 Potencial anticâncer de Physalis peruviana L. Calyx

Os extratos de cálice Goldenberry foram avaliados por (Ballesteros-Vivas et al., 2019e) por sua capacidade de inibir o crescimento de adenocarcinoma de cólon humano (células HT-29), bem como para determinar sua toxicidade potencial em fibroblastos de cólon normais (células CCD-18Co). Os extratos testados obtidos por PLE apresentaram o maior efeito inibitório (IC50 = 6,17 ± 4,50 μg / mL) nas células HT-29 e um leve efeito na viabilidade das células CCD-18Co (IC50 = 73,45 ± 2,13 μg / mL) em 48 h de exposição. O índice de seletividade (SI) do extrato de PLE em HT-29 em relação às células CCD-18Co apresentou valores de 11,90 e 0,82 em 48 e 72 h, respectivamente, indicando maior seletividade para células HT-29 em 48 h. A Fig. 3 mostra as mudanças morfológicas nas células tratadas.

Figura 3. Imagem de microscopia de luz (× 20) ilustrando as alterações morfológicas induzidas pelo extrato de PLE do cálice (10 μg / mL) em comparação com o positivo (5-FU, 50 μM ) e controle negativo em células HT-29. As mudanças morfológicas também foram avaliadas às 24, 48 e 72 h.

Reimpresso de Ballesteros-Vivas, D., Alvarez-Rivera, G., León, C., Morantes, SJ, Ibánez, E., Parada- Alfonso, F., Cifuentes, A., Valdés, A., 2019e. Bioatividade antiproliferativa contra células de câncer de cólon HT-29 de um extrato rico em withanolides do cálice de baga dourada (Physalis peruviana L.) investigado por Foodomics. J. Funct. Alimentos 63.

As propriedades anticancerígenas dos extratos da planta inteira de P. peruviana e de seus órgãos individuais também foram estudadas em modelos in vitro, revelando um alto potencial antiproliferativo em várias linhas celulares de câncer humano, incluindo cólon (Demir et al., 2014; Wu et al, 2004a, 2004b, 2009). As atividades antiproliferativa e apoptogênica de um extrato aquoso do fruto de P. peruviana também foram determinadas contra SW480 (IC50 = 44,20 μg / mL) e SW620 (IC50 = 85,10 μg / mL) (Areiza-Mazo et al., 2013). Além disso, o efeito anticâncer de um extrato metanólico de galhos de P. peruviana também foi avaliado contra células HCT116 mostrando uma atividade importante (IC50 = 12,26 μg / mL) (Mbaveng et al., 2018). Quispe-Mauricio et al. (2009), estabeleceram a atividade citotóxica dos extratos de folhas (IC50 = 0,35 μg / mL) e vapores (IC50 = 0,37 μg / mL) de P. peruviana em células HT-29, que foram mais ativas que os compostos antineoplásicos cisplatina e 5 FU usados como controles positivos. Apesar dos resultados promissores obtidos em células tumorais colorretais crescendo em monocamada, trabalhos de pesquisa adicionais (por exemplo, com modelos in vivo e outros ensaios) devem ser realizados para estimar o parâmetro farmacocinético básico a fim de estabelecer a concentração efetiva em condições fisiológicas mais realistas.

As propriedades anticâncer de 4βHWE e WE foram descritas na literatura científica em diferentes linhas de células que mostram uma alta atividade citotóxica e a fração 5,6-epoxi-2-en-1-ona de seu produto químico estruturas têm sido relacionadas à atividade biológica (Lan et al., 2009; Yen et al., 2010). Além disso, o mecanismo de ação de 4βHWE na inibição do crescimento de células HT-29 foi descrito (Park et al., 2016).

Em nível molecular, o extrato de cálice de P. peruviana demonstrou bloquear o células na fase S do ciclo celular, que podem ser mediadas por PLK1, e alteram a expressão de diversos genes e metabólitos relacionados à resposta ao estresse oxidativo. Em particular, a análise transcriptômica revelou alteração da via de sinalização do EIF2, que é crucial para o início da tradução e é regulada principalmente por meio da fosforilação reversível da subunidade eIF2α, controlando a tradução e, portanto, a síntese protéica. Um dos genes mais importantes que controla a atividade de eIF2 é o EIF2S2, que foi observado como regulado negativamente em células tratadas, e pode explicar o efeito antiproliferativo do tratamento com extrato de cálice de goldenberry. O fator de transcrição ATF4, que controla os genes envolvidos no transporte e metabolismo de aminoácidos, foi altamente regulado para baixo, e prevê-se que a atividade desse fator de transcrição seja inativa. O ATF4 também controla genes envolvidos no transporte e metabolismo de aminoácidos, como as aminoacil-tRNA sintetases localizadas no citoplasma, e eles também foram regulados para baixo, assim como outros envolvidos na via metabólica de carregamento de tRNA. Esses resultados sugerem que, embora a síntese de proteínas pareça estar reduzida, a resposta ao estresse celular para restaurar a homeostase celular não está totalmente ativa.

As vias redox da glutationa mostraram ser a rota metabólica mais alterada. Sua super-representação é baseada na regulação positiva de vários genes.Uma vez que a glutationa é a principal responsável pela capacidade antioxidante das células contra as espécies reativas de oxigênio (ROS), a regulação positiva de genes alterados envolvidos na regeneração desta forma reduzida sugere que a célula está tentando aumentar seu potencial redutor para aumentar sua capacidade antioxidante . Além disso, as funções mitóticas da via de sinalização da polo-like quinase também foram previstas como inativas. Essas quinases são uma família conservada de enzimas que desempenham um papel importante na progressão do ciclo celular.

TRIB3, um importante gene regulado por ATF4, foi sugerido como um novo marcador de prognóstico no câncer colorretal (Ohoka et al. , 2005), e sua regulação negativa pode explicar a atividade antiproliferativa do extrato. Outro fator de transcrição interessante previsto como ativado é o NFE2L2, que regula a expressão de vários genes envolvidos na capacidade antioxidante celular das células (Mitsuishi et al., 2012), e alguns deles foram descritos na via das Reações Redox I da Glutationa. Este fator de transcrição demonstrou ser crucial no efeito antitumoral de 4b-hidroxivitanolida E em células de câncer de mama (Peng et al., 2016).

Vários fatores de transcrição envolvidos em diferentes aspectos da progressão do ciclo celular foram previstos como alterados, como MYC, que ativa ou reprime a transcrição de um grande grupo de genes envolvidos no metabolismo, apoptose e síntese de proteínas. A regulação negativa de MYC foi relacionada com a atividade antiproliferativa de compostos fenólicos ou extratos fenólicos em diferentes modelos de células cancerosas (Manna et al., 2009; Moon et al., 2009; Valdés et al., 2012, 2015). O fator de transcrição TP53 também foi previsto como ativo. Alguns genes controlados por TP53 são genes pró-apoptóticos bem conhecidos, como BAD, BAK1 e BCL2L11 (BIM), cujos níveis de mRNA foram regulados positivamente. Esses genes estão envolvidos na via apoptótica mitocondrial (ou intrínseca) em resposta ao estresse celular. Outros genes importantes que foram regulados para baixo pertencem à família da chaperona. Nessa linha, alguns trabalhos de pesquisa relatam que whferina A e 4b-hidroxivitanolida E induzem morte celular em células de câncer de mama devido à sua capacidade de inibir a proteína de choque térmico 90 (Wang et al., 2012).

Estudos metabolômicos confirmam um notável aumento nos níveis da forma oxidada de glutationa (GSSG) nas células tratadas, em linha com dados de transcriptômica que mostram níveis alterados de genes envolvidos na regeneração da forma reduzida, como resultado de um estresse oxidativo. Além disso, os níveis alterados de derivados de carnitina, como acetil-, propionil- (iso) valeril-, (iso) butiril- e hidroxibutiril-L-carnitina indicam desregulação na via catabólica de beta-oxidação de ácidos graxos em células cancerosas após tratamento. A este respeito, é relatado que o aumento da disponibilidade de ácidos graxos nas mitocôndrias aumenta a geração de ânion superóxido (O2−) em células de câncer de cólon, levando à morte celular induzida por apoptose (Wenzel et al., 2005).