No Império Bizantino, igreja e estado estavam indissoluvelmente ligados como aspectos essenciais de um único império cristão que era considerado a contraparte terrestre da política celestial. Era, portanto, dever de Justiniano, como foi para os imperadores bizantinos posteriores, promover o bom governo da igreja e defender o ensino ortodoxo. Isso explica por que tantas de suas leis tratam em detalhes de problemas religiosos. Pagãos, hereges e samaritanos, por exemplo, foram proibidos de ensinar qualquer assunto e, embora apreciasse totalmente a herança clássica, Justiniano expulsou professores pagãos da outrora famosa Academia de Atenas, uma ação dirigida contra o paganismo em vez da filosofia grega .
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O principal problema doutrinário de Justiniano era o conflito entre a visão ortodoxa aceita no Concílio de Calcedônia (451), de que as naturezas divina e humana coexistem em Cristo, e o ensino monofisista que enfatizava sua natureza divina. O monofisismo era fortemente defendido na Síria e no Egito e estava intimamente ligado aos crescentes sentimentos nacionais e ao ressentimento contra o domínio bizantino. Justiniano, cuja esposa, Teodora, era uma forte defensora dos monofisitas, não queria perder as províncias orientais, mas sabia, por outro lado, que qualquer concessão a elas quase certamente alienaria Roma e o Ocidente. Justiniano tentou obrigar os bispos ocidentais ortodoxos a chegarem a um acordo com os monofisitas, e chegou ao ponto de manter o Papa Vigílio contra sua vontade em Constantinopla e condenar alguns escritos de importantes figuras da Igreja em Antioquia, em um esforço para alcançar sua mirar. O segundo Concílio de Constantinopla (553) finalmente reafirmou a posição calcedônica e condenou os escritos suspeitos de Antioquia. Justiniano não conseguiu nada com o episódio, entretanto; ele não conciliou os monofisitas, enfureceu Antioquia com o ataque a seus mestres e despertou Roma especialmente por sua maneira de lidar com o papa Vigílio e sua tentativa de determinar questões doutrinárias. Os decretos do concílio não foram aceitos pelos sucessores de Vigílio, e assim ocorreu um cisma entre Roma e Constantinopla que durou até 610.
Perto do final de seu reinado, Justiniano em certa medida se retirou dos negócios públicos e estava ocupado com problemas teológicos. Ele até caiu em heresia quando, no final de 564, emitiu um édito declarando que o corpo humano de Cristo era incorruptível e apenas parecia sofrer (a doutrina chamada Aftartodocetismo). Isso despertou protesto imediato, e muitos eclesiásticos se recusaram a subscrevê-lo, mas o assunto foi abandonado com a morte do imperador, ocasião em que o trono foi passado para seu sobrinho Justino II em 565. Para descrever o interesse e a atividade de Justiniano nos assuntos da Igreja como cesaropapismo ( estado no controle da igreja) é enganosa. Justiniano, assim como os sucessores dos imperadores bizantinos, considerava-se o vice-regente de Cristo, e o Império Romano do Oriente não conhecia essa distinção nítida entre Igreja e Estado como desenvolvida na cristandade latina.