A etiologia desta doença rara é desconhecida; no entanto, a patogênese é autoimune. A evidência de uma etiologia autoimune inclui achados patológicos de células T infiltrantes, a presença de complexos antígeno-anticorpo na cartilagem afetada, respostas celulares e humorais contra o colágeno tipo II e outros antígenos de colágeno e a observação de que regimes imunossupressores na maioria das vezes suprimem a doença.
Resposta humoral
A especificidade da lesão autoimune aos tecidos cartilaginosos levou os investigadores a testar a hipótese de que um autoanticorpo específico da cartilagem é central para a patogênese de policondrite recidivante. Vários estudos descobriram que os anticorpos circulantes para os tipos II, IX e XI de colágeno específico da cartilagem estão presentes em 30% -70% dos pacientes com policondrite recorrente. Os pesquisadores descobriram que os anticorpos para o colágeno tipo II estão presentes durante episódios de policondrite recidivante aguda e que os níveis se correlacionam com a gravidade do episódio.
O tratamento com prednisona está associado a uma diminuição nos títulos de anticorpos. Acredita-se que os anticorpos para os tipos de colágeno I, II e III resultem da destruição da cartilagem; foi proposto que os anticorpos são formados como um evento primário na policondrite recidivante. No entanto, os anticorpos anticolágeno tipo II não são específicos para policondrite recorrente; eles foram identificados em outras artrites, como a artrite reumatóide (AR). A especificidade do epítopo dos anticorpos na policondrite recidivante difere daqueles na AR, sugerindo diferentes mecanismos para a formação e papéis fisiopatológicos.
Autoanticorpos para colágenos específicos da cartilagem menores (ou seja, tipos IX e XI) foram descritos. É mais provável que sejam encontrados em associação com anticorpos contra o colágeno tipo II em pacientes com policondrite recidivante. Além disso, os níveis de anticorpos para matrilina 1, uma proteína da matriz extracelular predominantemente expressa na cartilagem traqueal, foram significativamente mais elevados em pacientes com policondrite recidivante, especialmente naqueles com sintomas respiratórios, do que em pacientes com granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico ou AR e em controles saudáveis.
A maioria dos pacientes com policondrite recidivante tinha altos títulos de anticorpos antifetais da cartilagem durante a fase aguda inicial. Os anticorpos antifetais da cartilagem foram encontrados em 6 de 9 pacientes e apenas 4 (1,5%) de 260 pacientes com AR, exclusivamente na doença de longa data. Um relato de policondrite recidivante no recém-nascido de uma mãe com policondrite recidivante sugere que os anticorpos que cruzam a placenta são necessários e suficientes para desencadear toda a síndrome clínica.
Usando vigilância proteômica para identificar proteínas celulares ubíquas em pacientes com policondrite recidivante, os pesquisadores identificaram 5 proteínas que podem ser autoantígenos. Estes incluem (1) tubulina-alfa ubíqua / 6, que, como uma família, são os principais componentes dos microtúbulos; (2) vimentina, uma proteína de filamento intermediário; (3) alfa-enolase; (4) calreticulina, um chaperon de ligação de Ca2 + indispensável para o desenvolvimento cardíaco; e (5) coligina-1/2. Todos, exceto a tubulina-alfa, foram descritos como autoantígenos em outras doenças autoimunes (por exemplo, AR, doença mista do tecido conjuntivo, doença de Behçet). Embora autoanticorpos para tubulina-alfa tenham sido relatados em outras doenças autoimunes, anticorpos imunoglobulina G (IgG) para cadeias de tubulina-alfa são raramente relatados e podem ter valor diagnóstico em pessoas com policondrite recorrente.
Resposta celular
Embora um infiltrado inflamatório de linfócitos e neutrófilos seja a característica histopatológica dominante da policondrite recorrente, pouca atenção tem sido dada ao possível papel de respostas imunes celulares nesta condição. A associação de policondrite recorrente com HLA-DR4 também sugere uma patogênese auto-imune. Os indivíduos com HLA-DR4 apresentam um risco relativo de 2 de desenvolver policondrite recorrente. Os estudos sugerem o papel dos fatores genéticos na determinação do risco de desenvolvimento de policondrite recidivante.
Um modelo elegante de camundongo transgênico duplo fornece evidências adicionais de que as associações de HLA são importantes no desenvolvimento da recidiva policondrite. O modelo demonstrou que mais de uma molécula HLA de classe II pode ser necessária para a expressão da suscetibilidade. O modelo sugere um papel importante para as respostas imunes mediadas por células e fornece um meio para adquirir uma compreensão detalhada de sua patogênese.
Células T (NKT) natural killer, linfócitos distintos de outras células T, B e natural killer, vêm em duas variedades: CD4 + e CD4- / CD8-.As células apresentadoras de antígeno apresentam antígeno para as células NKT por meio da molécula semelhante ao complexo de histocompatibilidade CD1d. As células NKT estão diminuídas em número e função em várias outras doenças autoimunes, incluindo esclerose múltipla, AR, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica e diabetes mellitus tipo 1.
Os pesquisadores quantificaram As células CD4- / CD8- e CD4 + V-alfa + V-beta11 + NKT e as encontraram diminuídas em pacientes com policondrite recidivante ativa ou quiescente em comparação com controles saudáveis. A análise do perfil de citocinas secretadas e da ligação de CD1d carregados com alfa-galactosilceramida às células NKT sugere que as células CD4 + NKT desempenham um papel importante na responsividade T1-helper em pacientes com policondrite recorrente.
Os níveis séricos de 17 citocinas de 22 pacientes com policondrite recidivante apresentando um surto clínico foram comparados com os de controles da mesma idade. Três das citocinas, interleucina 8, proteína 1-alfa inflamatória de macrófagos e proteína-1 quimioatraente de monócitos, estavam significativamente elevadas em pacientes com policondrite recidivante. Todas as 3 quimiocinas são pró-inflamatórias e resultam no acúmulo e ativação de neutrófilos, eosinófilos e monócitos / macrófagos.
Além disso, um grupo de pesquisadores encontrou células T direcionadas contra o colágeno tipo II em um paciente. Um clone de células T foi identificado e considerado específico para uma determinada região do peptídeo de colágeno tipo II. Esta pesquisa indica que uma resposta das células T ao colágeno tipo II pode desempenhar um papel.
Modelos animais
Os modelos de camundongos e ratos têm sido úteis na elucidação da origem autoimune da policondrite recorrente. A imunização de ratos com colágeno nativo bovino tipo II resultou em condrite auricular bilateral, com achados histológicos semelhantes aos achados de policondrite recidivante humana em 12 de 88 (14%) ratos. Além disso, 8 de 12 ratos desenvolveram artrite. A condrite auricular grave foi acompanhada por imunofluorescência positiva para IgG e C3 na cartilagem afetada e por IgG circulante que era reativo contra o colágeno nativo bovino tipo II.
Imunização de uma cepa diferente de ratos com colágeno tipo II de pinto nativo foi associado à condrite auricular, além da artrite induzida por colágeno pretendida. Estudos de biópsia mostraram que as poucas lesões auriculares continham IgG e C3. Anticorpos para o colágeno tipo II nativo foram encontrados no soro de ratos que desenvolveram condrite auricular e em ratos com artrite induzida por colágeno.
Embora a maioria dos dados implique os colágenos da cartilagem como os imunógenos na policondrite recidivante, a imunização de ratos com matrilina 1, uma proteína da matriz da cartilagem não colágena, está associada ao desenvolvimento de uma síndrome clínica semelhante à recidiva policondrite. A síndrome diferia significativamente do modelo de doença de imunização do colágeno em que a traqueia, as cartilagens nasais e os rins foram afetados principalmente e as articulações e aurículas foram poupadas. Matrilin 1 é encontrado em níveis mais elevados na cartilagem traqueal e no septo nasal, provavelmente explicando as diferenças clínicas observadas. Matrilin 1 também é encontrado na cartilagem auricular adulta e cartilagem costocondral e está ausente na cartilagem articular. A presença de respostas humorais e celulares à matrilina 1 foi detectada em um paciente com envolvimento significativo da cartilagem auricular, nasal e traqueobrônquica e com pouca artrite.
Os mesmos investigadores demonstraram um papel crucial para as células B e C5 na indução de sintomas semelhantes à policondrite recorrente. Além disso, a patogenicidade de anticorpos específicos de matrilina 1 em seu modelo de camundongo com policondrite recidivante induzida por matrilina 1 foi recentemente reconhecida. Os autores observam que uma investigação mais aprofundada é necessária sobre o papel das células B, complemento e imunidade mediada por células para entender melhor esta doença complexa.
Recentemente, camundongos transgênicos que expressaram HLA-DQ6a8b desenvolveram policondrite espontânea na meia-idade. Esta condição é caracterizada por condrite auricular e nasal com poliartrite. Ao contrário de camundongos com policondrite induzida por colágeno tipo II, camundongos com policondrite espontânea não mostram a resposta imune do colágeno tipo II opressora e podem servir como um modelo animal melhor de policondrite recorrente.
Outras doenças autoimunes
A hipótese de uma etiologia autoimune para policondrite recorrente também é apoiada pela alta prevalência de outras doenças autoimunes encontradas em pacientes com policondrite recorrente . McAdam et al relataram que 25% -35% dos pacientes com policondrite recidivante apresentavam doença autoimune concomitante.
Tabela.Condições autoimunes relatadas em pacientes com policondrite recidivante (abrir a tabela em uma nova janela)
Além disso, vários relatos relacionaram a policondrite recidivante com malignidade interna. É considerado paraneoplástico nesses casos. A malignidade subjacente é mais freqüentemente de natureza hematológica, mas tumores sólidos também foram descritos.
Alterações do microbioma intestinal
Shimizu et al propõem que a patogênese da policondrite recidivante pode envolver alteração da microbiota intestinal. Seu estudo descobriu que o microbioma intestinal em pacientes com policondrite recorrente contém um maior número de micróbios que produzem propionato, que é um ácido graxo de cadeia curta que pode afetar a diferenciação de células T reguladoras (Treg) produtoras de interleucina-10 (IL-10) em tecidos linfoides associados ao intestino.
Esses autores sugerem que na policondrite recidivante, a estimulação contínua das células T intestinais por excesso de propionato leva à produção espontânea de IL-10 e a um período refratário subsequente de células T. Por sua vez, a hiporresponsividade das células Treg após a ativação pode se associar com a produção por PBMC e condrite subsequente.
nossos resultados sugeriram que os micróbios intestinais produtores de propionato se tornaram predominantes, levando à função das células Treg defeituosas após a ativação em pacientes com PR. A diminuição da produção de IL10 pelas células Treg e o aumento da produção do fator de necrose tumoral de citocinas inflamatórias – α TNFα por PBMC podem levar à condrite em pacientes com policondrite recorrente.