Cosintropina e o diagnóstico de insuficiência adrenal
No cenário de insuficiência adrenal primária e secundária, cortisol aleatório os níveis por si só geralmente não são adequados para fornecer um diagnóstico por causa das grandes flutuações devido à natureza pulsátil e variação diurna da secreção. Os níveis de cortisol normalmente são mais altos no início da manhã e os mais baixos perto da meia-noite. A resposta do cortisol à cosintropina apresenta grande variabilidade entre pessoas saudáveis. Vários fatores afetam a resposta, incluindo o nível de estresse, a composição corporal, o nível sérico de globulina de ligação aos corticosteroides e diferenças individuais no eixo HPA. O teste de cosintropina funciona bem em pacientes com insuficiência adrenal primária, mas a sensibilidade mais baixa em pacientes com insuficiência adrenal secundária exige o uso de testes que envolvam estimulação do hipotálamo se a probabilidade pré-teste for suficientemente alta. As características operacionais dos testes de cosintropina de 250 μg e 1 μg são semelhantes.20
O teste de estimulação de ACTH de baixa dose (1 μg) demonstrou ser mais sensível e específico do que o teste de alta dose ( 250 μg), no entanto; o teste de alta dose é preferido, pois o teste de baixa dose não foi validado.20,21 O teste tem uma especificidade relatada de 95%, com sensibilidades de 97%, 57% e 61% para insuficiência adrenal primária (250 μg teste de cosintropina), insuficiência adrenal secundária (teste de cosintropina 250 μg) e insuficiência adrenal secundária (teste de cosintropina 1 μg), respectivamente. Portanto, o teste de estimulação de cosintropina é útil para determinar a IA secundária, mas não para excluí-la.20 Em indivíduos não estressados, a insuficiência adrenal é confirmada quando o cortisol basal é inferior a 3 μg / dL ou o cortisol estimulado por ACTH 250 μg é menor de 18–20 μg / dL.3,20,22 Alternativamente, a suspeita de IA pode ser diagnosticada com um nível pós-cosintropina de pelo menos 20 μg / dL para IA primário e de pelo menos 25–30 μg / dL para IA secundária.
O diagnóstico e o tratamento da insuficiência adrenal em doenças críticas têm sido objeto de controvérsia há mais de 30 anos. Em 1977, Sibbald e colaboradores relataram que quase 20% dos pacientes em choque séptico apresentam respostas subnormais à administração de ACTH.23 Desde então, entretanto, o diagnóstico (e mesmo a existência) de CIRCI tem sido altamente debatido. Especificamente, o fator de necrose tumoral (TNF) alfa e a interleucina-1 (IL-1) foram implicados como mediadores inflamatórios na disfunção reversível do eixo HPA durante a doença crítica. O TNF-α provavelmente prejudica a liberação de ACTH estimulada pelo hormônio liberador de corticotropina, e uma série de estudos clínicos relataram níveis inadequadamente baixos de ACTH em pacientes com sepse grave.24,25 A incidência de CIRCI varia amplamente de 10% a 71%, dependendo da definição usado.26 No entanto, fazer um diagnóstico clínico é difícil em pacientes criticamente enfermos porque a resistência vascular sistêmica, o débito cardíaco e a pressão capilar pulmonar podem ser baixos, normais ou mesmo altos.27
Embora vários testes tenham desenvolvido para diagnosticar CIRCI, o teste mais comumente usado é o teste de estimulação com ACTH. Nesse cenário, os níveis de cortisol aleatórios são verificados antes de uma injeção de 250 μg de cosintropina e, em seguida, 30–60 minutos depois. Os níveis de cortisol e a resposta à cosintropina podem ser interpretados para identificar uma resposta adrenal insuficiente. Atualmente, um cortisol aleatório de menos de 10 a 15 μg / dL ou alterações no cortisol de menos de 9 μg / dL são os melhores testes para o diagnóstico de insuficiência adrenal. Ambos os valores têm uma especificidade aceitavelmente alta, mas baixa sensibilidade.28 Vários autores demonstraram que os não sobreviventes geralmente têm níveis basais de cortisol mais altos e uma resposta de cortisol mais baixa ao ACTH.26,29 No entanto, os níveis de cortisol sérico livre podem ser normais em pacientes criticamente enfermos que têm baixo cortisol sérico total; provavelmente como resultado de uma redução nas proteínas de ligação durante os períodos de lesão, estresse e doença crítica.30 Hamrahian e colegas investigaram o cortisol total e livre, bem como as respostas de estimulação da cosintropina em voluntários saudáveis e pacientes com sepse. Os autores descobriram que, embora os níveis de cortisol total fossem frequentemente consistentes com insuficiência adrenal, os níveis de cortisol livre (não afetados pela hipoproteinemia) demonstraram que esses mesmos pacientes tinham função adrenal normal. Em pacientes com hipoproteinemia grave, a insuficiência adrenal pode ser mais bem definida por uma concentração basal de cortisol livre sérico inferior a 2,0 μg / dL ou concentrações de cortisol livre estimulado por ACTH inferiores a 3,1 μg / dL.
Na década de 1990, vários artigos indicaram um benefício potencial de um breve curso de terapia com corticosteroides em pacientes criticamente enfermos (especificamente aqueles com choque séptico dependente de vasopressor) que falharam em um teste de estimulação com ACTH.8,31,32 No entanto, em 2008, os resultados do estudo multicêntrico e multinacional CORTICUS demonstraram que a hidrocortisona não pode ser recomendada como terapia adjuvante geral para choque séptico responsivo a vasopressores.33 Da mesma forma, os autores concluíram que o teste de corticotropina não pode ser recomendado para determinar quais pacientes devem receber terapia com hidrocortisona. Nesse ensaio, a hidrocortisona não melhorou a sobrevida ou reverteu o choque, em pacientes com choque séptico, tanto em geral quanto em pacientes que não responderam à cosintropina. Observou-se, no entanto, que nos respondedores, o choque foi revertido muito mais rápido.33
É importante notar que o cenário de doença crítica pode, por si só, afetar muito a sensibilidade do teste de cosintropina na identificação de insuficiência adrenal. O estresse de doenças críticas e lesões podem aumentar muito a produção de cortisol e, ao mesmo tempo, aumentar a resistência aos glicocorticóides.28 As mudanças na resposta ao estresse durante a doença crítica, combinadas com a ressuscitação e o manejo desses pacientes, perturbam muito os níveis de proteínas séricas, especialmente os de albumina e transcortina. Com níveis mais baixos dessas proteínas de ligação, os níveis basais de cortisol e pós-estimulação são geralmente mais baixos do que em estados semelhantes onde os níveis de albumina são normais. Para complicar isso, diagnósticos frequentes de unidade de terapia intensiva (UTI), como sepse e desnutrição, podem aumentar os níveis basais e diminuir a resposta do cortisol à estimulação de cosintropina, respectivamente.
Para complicar ainda mais o diagnóstico de CIRCI no ambiente da UTI estão os numerosos agentes comumente usados que demonstraram interferir (em vários graus) nos níveis de cortisol e na responsividade da cosintropina. Vários agentes farmacológicos frequentemente usados em populações gravemente feridas e gravemente doentes demonstraram prejudicar a função adrenal e esteroidogênese.34-36 O propofol prejudica a esteroidogênese adrenal, enquanto agentes como midazolam, morfina e fentanil mostraram embotar o eixo HPA, interferindo assim com o metabolismo dos corticosteroides. O etomidato é um derivado de imidazol freqüentemente usado como agente de indução para intubação de sequência rápida. Em pacientes gravemente enfermos e feridos, o etomidato ganhou popularidade crescente por seu rápido início de ação, estabilidade cardiovascular e depressão respiratória limitada.13 No entanto, está bem estabelecido que a supressão adrenal (via inibição da 11-b hidroxilase), trouxe a uso de etomidato em questão.13,37,38 De fato, entre os principais fatores de risco (coagulopatia, ventilação mecânica, choque hemorrágico, uso de vasopressor e choque séptico) avaliados por Cotton e colaboradores, o uso de etomidato foi o único fator de risco modificável identificado .13
Foi demonstrado que uma única dose de etomidato inibe a produção de cortisol por até 48 horas.39 A exposição ao etomidato é um fator de risco para o desenvolvimento de CIRCI em pacientes gravemente feridos, e drogas alternativas devem ser usado quando possível.13 Em uma reanálise de um ensaio clínico duplo-cego de 299 pacientes com choque séptico randomizados para receber placebo ou corticosteroides, 77 (26%) pacientes receberam etomidato. 40,41 Destes, 94% não responderam bem à estimulação da cosintropina e o bloqueio da esteroidogênese durou em torno de 72 horas. Mais importante, a mortalidade foi diferente entre os pacientes tratados com etomidato randomizados para placebo (76%) e aqueles randomizados para corticosteroides (55%). Essa redução estatisticamente significativa do risco absoluto de 21% se traduz em um número necessário para tratar cinco pacientes.
Claramente, os esteróides têm lugar na UTI. No entanto, sua dosagem e duração da administração permanecem inconsistentes. O uso de corticosteroides em dose de estresse de curso prolongado foi avaliado em dez ensaios clínicos controlados randomizados em pacientes criticamente enfermos com sepse e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Foi relatado que esta estratégia de dosagem está associada a uma redução na mortalidade, desmame mais rápido de agentes vasopressores, diminuição do tempo de internação na UTI e um aumento nos dias sem ventilação em SDRA.28 Ensaios clínicos randomizados que avaliam os resultados de altas doses , tratamento com corticosteroides de curta duração na SDRA e sepse e não foram capazes de mostrar melhores resultados, e houve uma maior incidência de complicações nos pacientes que receberam corticosteroides em altas doses.42,43 O tratamento com corticosteroides em doses moderadas é recomendado em pacientes com choque séptico que responderam mal à ressuscitação com volume e agentes vasopressores. Em pacientes com SDRA grave precoce e SDRA sem resolução, o tratamento com glicocorticoides em dose moderada deve ser considerado antes do dia 14.
Embora estudos anteriores tenham sugerido que o tratamento de pacientes com choque séptico deva ser baseado nos resultados de um teste de estimulação de cosintropina, as limitações deste teste no diagnóstico de insuficiência adrenal no contexto de doença crítica, combinadas com o benefício dos corticosteroides em respondedores e não respondedores sugere que este teste não deve ser usado para selecionar pacientes com probabilidade de obter benefícios de corticosteroides.44 Em uma recente avaliação crítica de como abordar essa população de pacientes quando há suspeita de insuficiência adrenal relativa ou oculta, Marik recomenda o início do tratamento com doses de estresse de corticosteroides em pacientes com choque séptico dependente de vasopressor em até 12 horas após a apresentação. Ele também recomenda fazer isso sem teste de estimulação, mas sim com base na suspeita clínica ou níveis aleatórios de cortisol livre.