Depois de encerrar sua carreira de modelo e dança, Cates decidiu começar a atuar. Embora seu pai estivesse no show business, ele não estava entusiasmado com a nova carreira de sua filha.
Cates estreou como atriz em Paradise (1982), que foi filmado em Israel de março a maio de 1981. No filme, ela interpretou várias cenas de nudez frontal completa enquanto ainda era menor de idade (17 anos). O filme teve um enredo semelhante a The Blue Lagoon (1980). Ela também cantou a música tema principal do filme e gravou um álbum de o mesmo nome. Em uma entrevista de 1982, ela lembrou de ter tido problemas com a mudança de carreira, porque como modelo, ela tinha que estar consciente da câmera, enquanto na frente da câmera, não podia. Mais tarde, Cates se arrependeu de estar no filme: “O que aprendi foi nunca mais fazer um filme como aquele”. De acordo com seu co-star Willie Aames: “Ela não terá nada a ver com o filme. Ela está realmente chateada com isso. Ela “não fará nenhuma promoção comigo”.
Mais tarde, em 1982, Cates estrelou Fast Times at Ridgemont High (1982), que apresentava o que a Rolling Stone descreveu como “a queda de biquíni mais memorável na história do cinema “. Ela foi citada como tendo dito que se divertiu mais ao filmar aquele filme.
No ano seguinte, em 1983, Cates participou da comédia Private School (1983), co-estrelada por Matthew Modine e Betsy Russell , e para o qual ela cantou em duas canções da trilha sonora do filme, “Just One Touch” e “How Do I Let You Know”.
Em 1984, Cates estrelou a minissérie de TV Lace , baseado em um romance escrito por Shirley Conran. Ela interpretou o papel de Lili “para fugir da mesmice em suas representações cinematográficas”. Durante a audição, ela impressionou tanto o escritor que ele quis contratá-la imediatamente. Cates lutou com a interpretação de uma amarga estrela de cinema porque, apesar da personalidade perversa de sua personagem, ela pretendia que o público simpatizasse com ela. Ela não leu o romance de Conran, no qual o filme foi baseado, porque não queria ter uma “imagem fixa”. Sua fala mais conhecida no filme, “Qual de vocês vadias é minha mãe?”, foi eleita a maior linha da história da televisão pelo TV Guide em 1993.
Em 1985, Cates apareceu fora da Broadway em Rich Relations, escrito por David Henry Hwang, no Second Stage Theatre.
Os papéis posteriores de Cates em filmes foram mais modestos e voltados para o público mais jovem, como os dois filmes de Gremlins e o filme Drop Dead Fred (1991). Seu rosto apareceu nas capas de revistas adolescentes como Seventeen, Tiger Beat, Teen Beat e outros.
Em 1994, Cates estrelou a comédia romântica baseada em fatos, Princesa Caraboo (1994). Este também foi o último filme em que ela co-estrelou com o marido, Kevin Kline.
Em 1994, Cates se aposentou de atuar para criar seus filhos, Owen e Greta.
Em 2001, Cates encerrou brevemente sua aposentadoria para um filme, A Festa de Aniversário (2001), como um favor para sua melhor amiga e ex-Fast Times em Ridgemont High, colega de elenco Jennifer Jason Leigh, que dirigiu o filme.
Em 2015, Cates forneceu a voz de sua personagem dos Gremlins, Kate Beringer para o Dimensões do Lego do videogame.