Guerra civil
Enquanto isso, de fora das muralhas de Roma, Pompeu assistia a anarquia na cidade se tornar diariamente mais insuportável. Ele estava preparado para esperar sem se comprometer até que os Optimates encontrassem uma aliança inevitável com ele. Ele recusou novas ofertas de César de uma aliança de casamento. Já em 54 se falava em Roma sobre uma ditadura para Pompeu. A violência nas ruas impossibilitou a realização de eleições. Em janeiro de 52, Clódio foi morto por seguidores armados de Tito Annius Milo, cuja candidatura ao consulado estava sofrendo forte oposição de Pompeu e Clódio. Agora ambas as facções explodiram em violência ainda maior. A casa do Senado foi incendiada pela multidão. Sem magistrados seniores no cargo, o Senado teve que pedir a Pompeu para restaurar a ordem. Era a hora que ele esperava. Ele rapidamente convocou tropas da Itália. Os nobres não o aceitariam como ditador; eles acharam mais seguro nomeá-lo cônsul único.
A legislação de Pompeu de 52 revela seu interesse genuíno pela reforma e a duplicidade de sua conduta para com César. Ele reformou o procedimento nos tribunais e produziu um painel de jurados respeitáveis. Uma lei severa contra o suborno nas eleições foi feita retrospectivamente para 70 e, para todos os protestos de Pompeu, foi corretamente considerada pelos amigos de César como dirigida a ele. Outra lei útil impôs um intervalo de cinco anos entre o mandato de magistrados em Roma e a assunção de comandos provinciais. Mas essa lei e outra, que proibia a candidatura na ausência, efetivamente destruíram o terreno da expectativa de César de que ele se tornasse cônsul designado, e assim a salvo de processos, antes que tivesse que dispersar seu exército na Gália. Várias tentativas foram feitas nos anos 51-50 para reconvocar César antes do término de seu segundo mandato na Gália. Eles ficaram frustrados com a assertividade da facção e dos agentes de César em Roma. Pompeu, apesar de todo seu medo e suspeita crescentes das ambições de César, não se manifestou abertamente contra César até o final de 51, quando de repente ele deixou claras suas intenções. Ele declarou que não consideraria a sugestão de que César se tornasse cônsul designado enquanto ainda estivesse no comando de seu exército. Suas propostas de uma data de compromisso para a retirada de César eram inaceitáveis para César, cujo único recurso agora era usar a riqueza que havia acumulado na Gália para comprar homens que pudessem obstruir seus inimigos no Senado. Quando a guerra veio, o Senado foi dividido igualmente entre César e Pompeu. Os consulares eram solidamente a favor de Pompeu, embora o vissem simplesmente como o mal menor. No final de 50, o cônsul Gaius Marcellus, não conseguindo induzir o Senado a declarar César inimigo público, visitou Pompeu com os cônsules designados e colocou uma espada em suas mãos. Pompeu aceitou o convite para formar um exército e defender o estado. César continuou a oferecer soluções de compromisso enquanto se preparava para atacar. Em 7 de janeiro de 49, o Senado finalmente decretou o estado de guerra. Quatro dias depois, César cruzou o Rubicão.
O plano estratégico de Pompeu era abandonar Roma e Itália para César e confiar em seu comando do mar e dos recursos do Oriente para matar de fome os cesarianos na Itália, mas ele não tinha a lealdade disciplinada e a total cooperação de seus aliados Optimate, e o rápido avanço de César para o sul apenas falhou em impedir sua retirada da Itália. Do outro lado do Adriático, em Dirráquio (agora Durrës, Albânia), a sabedoria da estratégia de Pompeu ficou clara. César, após uma perigosa travessia em perseguição, viu-se isolado de sua base na Itália por mar e enfrentando forças terrestres superiores. Pompeu, no entanto, acabou tendo que abandonar seu bloqueio naval ao resto das forças de César em Brundisium e não conseguiu impedir sua travessia para se juntar a César. O exército de César foi repelido em um ataque ao acampamento de Pompeu em Dirráquio e, falhando em uma decisão rápida no Ocidente, César foi obrigado a mover-se para o leste para a Tessália. Pompeu o seguiu e juntou forças com o exército do Senado sob Cipião, tornando a posição de César insustentável. Nesta conjuntura, Pompeu, sob pressão de seus aliados Optimate, decidiu para a batalha, uma decisão bastante sensata se seu oponente não tivesse sido um comandante de gênio. Pompeu sofreu uma derrota desastrosa na planície de Farsália (48). Ele fugiu de seu acampamento quando o inimigo o atacou e fez seu caminho para a costa. Seus partidários iriam se reunir e envolver César em combates extenuantes na África, Espanha e Oriente por mais três anos, mas Pompeu não viveu para participar dessa luta. Apressado pela rápida perseguição de César, ele perdeu contato com sua própria frota. Ele mudou-se para o sul para a Cilícia, Chipre e Egito. Ele decidiu pousar em Pelusium e buscar a ajuda de Ptolomeu, seu ex-cliente. O rei marchou até a costa, ostensivamente para recebê-lo, mas ele e seus conselheiros decidiram não se arriscar a ofender o César vitorioso.O pequeno esquadrão de Pompeu estava no mar enquanto Pompeu, despedindo-se de sua esposa, Cornélia, atendeu a um convite insidioso para entrar, com vários companheiros, em um pequeno barco enviado para trazê-lo à terra. Enquanto se preparava para desembarcar, ele foi traiçoeiramente atingido e morto (28 de setembro de 48 aC).