Pacientes com AS parecem normais ao nascimento. Nos primeiros 6 meses do período neonatal, podem ocorrer dificuldades de alimentação e hipotonia, seguidas de atraso no desenvolvimento entre 6 meses e 2 anos de idade. Geralmente, a partir de 1 ano de idade, as características típicas de AS se desenvolvem: déficit intelectual severo, fala ausente, gargalhadas com agitar as mãos, microcefalia, macrostomia, hipoplasia maxilar, prognatia e problemas neurológicos com uma marcha semelhante a uma marionete, ataxia e convulsões epilépticas com anormalidades específicas do eletroencefalograma (EEG) (atividade delta trifásica com máximo nas regiões frontais). Outros sinais descritos incluem um comportamento feliz, hiperatividade sem agressão, atenção curta, excitabilidade e problemas de sono com diminuição da necessidade de dormir, aumento da sensibilidade ao calor, atração e fascinação pela água. Com o avançar da idade, as características típicas da doença tornam-se menos acentuadas devido ao enrugamento facial, escoliose torácica e problemas de mobilidade. Escoliose torácica é relatada em 40% dos pacientes com EA (principalmente mulheres). As convulsões permanecem presentes em pacientes adultos, mas a hiperatividade, o curto período de atenção e os problemas de sono melhoram. Em pacientes com deleção da região 15q11, íris e hipopigmentação coroidal são comuns.