23 de julho de 2018

O macrobídeo é seguro na gravidez no primeiro trimestre?

Histórico: Em 2011, o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG) emitiu um parecer de comitê alerta contra o uso de nitrofurantoína (macrobídeo) durante o primeiro trimestre da gravidez devido ao risco percebido de um aumento da taxa de anomalias congênitas com o seu uso (parecer do Comitê 2017). Embora o comitê continue a recomendar que a nitrofurantoína seja usada como agente de primeira linha durante o segundo e terceiro trimestres, eles afirmam que ela só deve ser considerada apropriada no primeiro trimestre, quando nenhum outro antibiótico alternativo adequado estiver disponível. Embora essa recomendação pareça ter demorado para penetrar na comunidade de medicina de emergência, a crescente conscientização levou à apreensão clínica no fornecimento de nitrofurantoína.

Pergunta clínica: A nitrofurantoína deve ser usada no tratamento empírico do primeiro trimestre infecções do trato urinário?

Revisão da literatura:

Estudo # 1: Crider, Cleves e Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (citado na opinião do Comitê ACOG)

• Estudo de caso-controle com base nos Estados Unidos usando questionários.
• Mães caso e controle foram entrevistadas por telefone em inglês ou Espanhol usando um questionário baseado em computador 6 semanas a 24 meses após o parto.
• As mães perguntaram se elas tiveram uma ITU em algum momento de 1 mês antes da concepção até o final do terceiro mês de gravidez, e qual antibiótico eles foram prescritos.
  • Nomes específicos de antibióticos foram lidos para as mães para ajudá-las a lembrar quais antibióticos foram prescritos. As mães então tiveram que se lembrar do tempo e da duração, mas não das informações de dosagem.
• Nenhuma verificação pelos autores do estudo da linha do tempo ou da precisão da memória do paciente.
• Mães que não sabiam se foram expostos ou não tinham certeza quanto ao momento da exposição, foram excluídos da análise.
• A taxa de participação foi moderada, com 70,5% das mães casos e 67,2% das mães controle.
• Total de 150 casos de exposições à nitrofurantoína.
• 66 associações de defeitos de nascença analisadas.
  • Nitrofurantoína associada a risco aumentado de 4 defeitos de nascença: anoftalmia ou microftalmia (OR 3,7; 95% IC, 1,1-12,2), síndrome do coração esquerdo hipoplásico (OR 4,2; IC 95%, 1,9-9,1), defeitos do septo atrial (OR 1,9; IC 95%, 1,1-3,4) e lábio leporino com fenda palatina (OR 2,1; 95% CI, 1,2-3,9)
  • Aumento do risco de defeitos congênitos também identificados com penicilinas (deficiência de membro intercalar) e cefalosporinas (defeitos do septo atrial), porém sem aumento da taxa de defeitos congênitos identificado com o uso de tetraciclina. Nota: as tetraciclinas foram classificadas como evidência positiva de categoria D de risco fetal humano.
• Take Home Point: este estudo foi prejudicado por viés de memória irreconciliável, incluindo um número relativamente pequeno de exposições totais de casos de nitrofurantoína. Ela carece de validade aparente, visto que as tetraciclinas (um conhecido teratógeno) parecem estar associadas a menos eventos adversos do que as penicilinas ou cefalosporinas.

Estudo nº 2: Ailes, Gilboa, Gill et al. Birth Defects Research, 2016 (Cited in CDC bulletin)

• Estudo de caso-controle com base nos EUA usando questionários.
• Mães caso e controle foram entrevistadas por telefone em inglês ou espanhol usando um questionário baseado em computador 6 semanas a 24 meses após o parto.
• As mães perguntaram se elas tiveram uma ITU em qualquer momento de 3 meses antes da concepção até o parto, e qual antibiótico elas foram prescritas.
• Nenhuma verificação pelos autores do estudo da linha do tempo ou precisão do recall do paciente.
• Baixa taxa de participação, com 67% das mães casos e 64% das mães controle.
• Total de 60 casos de exposição à nitrofurantoína.
• 22 associações de defeitos de nascença analisadas.
  • Nenhum aumento de risco significativo, exceto para 1: risco aumentado de fissuras orais (OR 1,97; IC de 95%, 1,10-3,53) , que ocorreu em 37 pacientes.
• Nenhum risco aumentado foi observado entre 21 outras categorias, incluindo os subconjuntos de fenda oral de fenda palatina e lábio leporino – somente quando Esses subconjuntos foram combinados e o resultado atingiu significância estatística.
• Os autores observaram que defeitos congênitos individuais são raros e riscos absolutos devem orientar as decisões de tratamento.
• Take Home Point: Este foi um estudo extremamente pequeno, igualmente falho por viés de memória.

O Estudo 1 e o Estudo 2 são estudos de caso-controle, que geralmente são um desenho de estudo útil para ocorrências raras ou quando há um longo período de latência entre a exposição e a manifestação da doença (por exemploexposição a antibióticos no primeiro trimestre e subsequente desenvolvimento de defeitos congênitos), no entanto, eles são, por natureza, sujeitos a vieses de seleção e observação e são propensos a fatores de confusão de difícil controle (outras exposições ou contribuintes que podem ser responsáveis pelos defeitos congênitos observados) . Por exemplo, nesses estudos, os pacientes não conseguiam se lembrar de detalhes de outros medicamentos de venda livre usados – um fator de confusão potencialmente enorme no caso de medicamentos de venda livre comuns ligados a defeitos congênitos, como AINEs. Além disso, embora os pacientes sejam frequentemente pareados por controle, não é possível determinar se os defeitos de nascença estão associados à exposição (antibiótico) ou à doença subjacente (infecção do trato urinário). Finalmente, os estudos de caso-controle não permitem a determinação das taxas de incidência e não podem determinar relações causais entre a exposição e o resultado (apenas associações).

Estudo # 3: Nordeng, Lupattelli, Romoren e Koren. Obstetrícia e Ginecologia, 2013.

• Estudo de coorte norueguês de base populacional.
• 180.120 gestações totais foram analisadas, incluindo 5.794 exposições à nitrofurantoína (1.334 durante o primeiro trimestre).
  • Informações sobre a exposição a antibióticos foram extraídas do banco de dados de prescrição norueguesa. Foi assumido que qualquer antibiótico dispensado foi consumido pelo paciente, e isso foi contado como exposição ao antibiótico.
• Os pacientes expostos à nitrofurantoína eram “mais doentes” – mais propensos a fumar durante a gravidez e não tomar ácido fólico antes e durante a gravidez em comparação com mulheres não expostas no grupo de controle.
• Não houve associação com malformações maiores (OR 0,79; IC 95% 0,55-1,13) ou com uma malformação cardiovascular (OR 0,95; IC 95% 0,55-1,64) entre mulheres que receberam nitrofurantoína durante o primeiro trimestre em comparação com mulheres não expostas no grupo de controle.
• Não houve associação entre a exposição ao uso de nitrofurantoína no primeiro trimestre e o risco de qualquer uma das 11 malformações específicas predefinidas.
  • Nenhuma das 1.334 exposições à nitrofurantoína no primeiro trimestre desenvolveu uma fenda oral.
• Take Home Point: Neste grande estudo populacional, não apenas a nitrofurantoína não estava associada com um risco aumentado de malformações congênitas, nenhum paciente exposto desenvolveu uma fenda oral.

Estudo nº 4: Goldberg, Koren, Landau, et al. Farmacologia Clínica, 2013

• Estudo de coorte de base populacional israelense.
• 105.492 gestações totais foram analisadas, incluindo 1.319 exposições à nitrofurantoína durante o primeiro trimestre.
  • Informações sobre defeitos congênitos e exposição à nitrofurantoína obtidos de quatro bancos de dados vinculados, incluindo registros de HMO (cobrindo 70% da população do distrito) e o hospital regional (realizando 98% dos partos da região).
• Não houve associação entre a exposição ao uso de nitrofurantoína no primeiro trimestre e o risco de quaisquer malformações congênitas.
  • Nenhum dos 1.319 pacientes expostos à nitrofurantoína desenvolveu fenda oral.
• Take Home Point: em outro grande estudo populacional, a nitrofurantoína novamente não foi associada a um risco aumentado de malformações congênitas, e nenhum paciente exposto desenvolveu uma fenda oral.

O Estudo # 3 e o Estudo # 4 são estudos de coorte, que são sempre limitados pelo infor informações disponíveis nos registros usados para revisão, que podem estar incompletas ou imprecisas. Por exemplo, ambos os estudos usaram autorrelato de tabagismo (um fator de confusão notoriamente sub-relatado) para dados de controle. Os estudos de coorte também são suscetíveis a confusão significativa. Em ambos os estudos, não há garantia de que o antibiótico prescrito / preenchido tenha sido tomado ou durante toda a duração em que foi prescrito.

Conclusão: todos os quatro estudos que examinam a associação entre nitrofurantoína e defeitos congênitos são estudos observacionais . Esses estudos são suscetíveis a viés de memória e fatores de confusão incontroláveis, e a verdadeira incidência de doenças raras costuma ser difícil de examinar. No entanto, não há evidências convincentes de qualquer risco significativo de anormalidades fetais com o uso de nitrofurantoína no primeiro trimestre.

Por que é importante: as infecções do trato urinário complicam até 10% das gestações, e não tratadas e subtratadas infecções têm sido associadas a baixo peso ao nascer, trabalho de parto prematuro e sepse neonatal (Delzell 2010). Embora a cefalexina (recomendada de primeira linha nas ITUs do primeiro trimestre pelo ACOG) seja normalmente eficaz na maioria das infecções do trato urinário, aumenta a resistência de alguns isolados às cefalosporinas, bem como aos organismos gram-positivos nos quais a cefalexina não tem atividade – como E. faecalis, que representou até 12% das culturas em uma investigação recente (Huttner 2018), é preocupante.Certamente, em pacientes com uso recente de antibióticos ou nos quais o teste indica falta de nitritos urinários (sugestivo de uma maior probabilidade de infecção por E. faecalis (Larson 1997) (Weisz 2010)), parece provável que o risco de infecção subtratada supera a possibilidade de malformação congênita.

Recomendação: O parecer do comitê ACOG recomendando a suspensão da nitrofurantoína, a menos que agentes alternativos não estejam disponíveis, deve ser revisado. Os médicos de emergência devem ter um baixo limiar para prescrever nitrofurantoína para pacientes com infecções do trato urinário no primeiro trimestre da gravidez, particularmente quando há suspeita de organismos resistentes à cefalosporina, ou seja, pacientes com uso recente de antibióticos, organismos resistentes anteriores ou nitrito- urinálise negativa. A tomada de decisão compartilhada e a documentação de interesse clínico podem reconciliar esta melhor prática com o parecer do ACOG.

1. Comitê de Prática Obstétrica. “Parecer do Comitê nº 717: Sulfonamidas, Nitrofurantoína e Risco de Defeitos Congênitos.” Obstetrícia e ginecologia 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
2. Crider, Krista S., et al. “Uso de medicação antibacteriana durante a gravidez e risco de defeitos congênitos: National Birth Defects Prevention Study.” Arquivos de pediatria & medicina para adolescentes 163,11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587)
3. Ailes, Elizabeth C., et al. “Associação entre o uso de antibióticos entre mulheres grávidas com infecções do trato urinário no primeiro trimestre e defeitos congênitos, National Birth Defects Prevention Study 1997 a 2011.” Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
4. Nordeng, Hedvig, et al. “Resultados neonatais após exposição gestacional à nitrofurantoína.” Obstetrícia & Ginecologia 121.2, PARTE 1 (2013): 306-313. (PMID: 23344280)
5. Goldberg, Ori, et al. “Exposição à nitrofurantoína durante o primeiro trimestre da gravidez e o risco de grandes malformações.” The Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142)
6. Delzell JE, Lefevre ML. “Infecções do trato urinário durante a gravidez.” Am Fam Physician 61.3 (2000): 713-720. (PMID: 10695584)
7. Huttner, Angela, et al. “Efeito da nitrofurantoína de 5 dias versus fosfomicina em dose única na resolução clínica da infecção não complicada do trato urinário inferior em mulheres: um ensaio clínico randomizado”. Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
8. Larson, Michael J., et al. “Os resultados do nitrito urinário podem ser usados para guiar a escolha antimicrobiana para infecção do trato urinário? The Journal of Emergency Medicine 15.4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691)
9. Weisz, Dany, Jamie A. Seabrook e Rodrick K. Lim. “A presença de nitritos urinários é um indicador significativo da suscetibilidade à infecção do trato urinário pediátrico às cefalosporinas de primeira e terceira gerações.” Journal of Emergency Medicine39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

Postagem por pares revisados por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

As duas guias a seguir alteram o conteúdo abaixo.

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Rick Pescatore

Diretor de Pesquisa Clínica, Departamento de Emergência MedicineCrozer- Keystone HealthcareChester, PA

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