Experiência precoce adversa como um fator de vulnerabilidade na síndrome semelhante à depressão
O modelo de diátese de estresse postula a interação entre uma vulnerabilidade genética ou predisposição e adverso eventos de vida na gênese do transtorno depressivo maior. Uma pesquisa considerável apóia a contribuição da experiência precoce adversa e / ou exposição a um grande trauma como fatores precipitantes no início da depressão maior (Dunner et al., 1979; Anisman e Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown et al., 1987 ; Nemeroff, 1991; Heim et al., 1997). Embora muitas teorias sobre o defeito primário que leva ao início da depressão tenham sido apresentadas (Duman et al., 1997), muitas pesquisas na década atual se concentraram em duas teorias: disfunção do sistema receptor central de glicocorticóides (Holsboer et al. , 1994, 1995) e desregulação dos sistemas CRF centrais (Nemeroff, 1996; Heit et al., 1997). Essas teorias, é claro, não são mutuamente exclusivas.
A etiologia subjacente e as adaptações fisiopatológicas no sistema nervoso central que ocorrem durante a depressão têm sido difíceis de elucidar devido à falta de modelos animais de laboratório apropriados (Kessler et al ., 1994). Willner (1995) ofereceu múltiplos critérios para a validação de modelos animais de depressão, incluindo validade de face e de construção. Infelizmente, vários dos critérios propostos requerem conhecimento a priori da etiologia da doença e, portanto, não podem ser cumpridos por nenhum modelo. O modelo de estresse crônico leve (CMS), que consiste na exposição diária de ratos adultos a uma variedade de estressores por um período prolongado de semanas, tem mostrado sucesso em replicar muito da sintomatologia da depressão e esses efeitos podem ser revertidos por tratamento antidepressivo (Papp et al., 1996; Willner, 1997). O modelo tem boa validade preditiva, validade de face e validade de construto; entretanto, a duração dos efeitos é variável e o modelo carece de um componente genético. Pucilowski e colegas (1993) aplicaram o CMS à linha hipercolinérgica Flinders Sensitive (FSL) de ratos, um modelo animal genético putativo de depressão, e descobriram que a anedonia induzida por estresse estava aumentada no FSL versus o controle Flinders Resistant Line (FRL) ratos.
Com base em nossos estudos, acreditamos que o rato recém-nascido separado da mãe fornece um modelo adequado de pelo menos uma vulnerabilidade ao desenvolvimento de uma síndrome semelhante à depressão. Esses animais exibem desregulação do eixo HPA, incluindo hipersecreção de CRF e resistência de feedback negativo mediada por dexametasona, aumento do comportamento semelhante à ansiedade e anedonia. Além disso, muitos dos neurocircuitos postulados para mediar a fisiopatologia observada no transtorno depressivo maior exibem mudanças estáveis na função no animal HMS180 adulto. Finalmente, o tratamento crônico desses animais adultos com antidepressivos, pelo menos parcialmente, reverte todas as disfunções observadas até agora.
Muitos dos sintomas observados no transtorno depressivo maior e em modelos animais podem ser desencadeados pela administração central de exógenos CRF, um neuropeptídeo que coordena as respostas endócrinas, autonômicas, comportamentais e imunológicas dos mamíferos ao estresse (Heinrichs et al., 1995). Numerosos estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que ratos separados pela mãe e pacientes deprimidos exibem um aumento aparente na neurotransmissão de CRF, como evidenciado pela atividade elevada do eixo HPA e concentrações aumentadas de CRF no líquido cefalorraquidiano (LCR) (Heit et al., 1997). Como consequência dessas observações, o aumento da atividade límbica e hipotalâmica do CRF foi associado à psicopatologia dos transtornos afetivos. Estudos clínicos demonstraram repetidamente que pacientes deprimidos sem drogas exibem concentrações elevadas de cortisol sérico, falha na supressão do cortisol após a administração do glicocorticóide sintético dexametasona (Evans et al., 1983a, b), concentrações aumentadas de fluido cerebrospinal CRF (Nemeroff et al., 1984; Banki et al., 1987), diminuição da ligação ao receptor de CRF no córtex frontal (Nemeroff et al., 1988), uma resposta atenuada de ACTH ao CRF exógeno (Gold et al., 1986; Amsterdam et al. , 1987), e glândulas pituitária e adrenal hipertrofiadas (Kathol et al., 1989; Nemeroff et al., 1992). Estes aparentes aumentos na neurotransmissão CRF e atividade do eixo HPA são atualmente considerados como representando um estado em vez de um marcador de traço de depressão, uma vez que a hipercortisolemia e as concentrações elevadas de CRF no LCR normalizam após a terapia eletroconvulsiva ou após a recuperação clínica (Nemeroff et al., 1991; Amsterdam et al. al., 1998). No entanto, o acúmulo de evidências sugere que pode haver marcadores de traços sutis na função desses sistemas entre populações com carga genética ou ambiental para o desenvolvimento de transtorno depressivo maior (Holsboer et al., 1995; Lauer et al., 1998; Modell et al., 1998).
Além da desregulação dos neurocircuitos CRF hipotalâmico e extra-hipotalâmico, ratos HMS180 e pacientes deprimidos também parecem compartilhar desregulação dos sistemas noradrenérgico e serotonérgico (Owens e Nemeroff, 1994; Mongeau et al., 1997). De fato, o mecanismo farmacológico de ação da maioria dos antidepressivos é aumentar a neurotransmissão de NA e / ou 5-HT. Os medicamentos antidepressivos são divididos em várias classes com base em seus mecanismos farmacológicos de ação. Essas classes incluem antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos (TCAs), inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), inibidores da monoamina oxidase (IMAO) e antidepressivos atípicos. No entanto, a (s) cascata (s) neuroquímica (s) iniciada (s) por antidepressivos que resultam em eficácia clínica ainda precisam ser determinadas. Os antidepressivos dessas várias classes têm eficácia clínica semelhante (aproximadamente 65%) e geralmente requerem 4-8 semanas de tratamento para produzir sua atividade terapêutica completa.
Muitas pesquisas investigando os efeitos crônicos de medicamentos antidepressivos foram conduzidas em medicamentos normais , animais não estressados. Esta abordagem, embora conveniente, provavelmente não fornecerá muitos insights sobre os mecanismos finais de recuperação clínica após a terapia antidepressiva. Os antidepressivos não elevam o humor de indivíduos não deprimidos (Sindrup et al., 1990). Portanto, é improvável que causem a mesma cascata neuroquímica de eventos em ratos normais, como causariam naqueles que foram expostos a experiências adversas precoces. Em apoio a esta tese, o tratamento antidepressivo crônico não tem efeitos consistentes na expressão de CRF basal em ratos normais, mas pode prevenir um aumento induzido por estresse na expressão de CRF (Brady et al., 1992; Heilig M e Ekman, 1995; Stout et al. , 1997). Além disso, as respostas hipofisárias-adrenais aumentadas e as concentrações de CRF no LCR são normalizadas pelo tratamento antidepressivo crônico em pacientes deprimidos e em ratos separados pela mãe, mas não são alteradas nas populações de controle. Como os antidepressivos alteram a atividade do eixo HPA e alteram os componentes centrais do eixo HPA, Barden e colegas (Barden et al., 1995) postularam que pelo menos parte de seus mecanismos de ação é por meio dessas mudanças.
Nós acreditam que o modelo de separação materna é adequado para investigar a fisiopatologia da depressão maior e o (s) mecanismo (s) de ação dos antidepressivos. Para apoiar essa hipótese, obtivemos evidências preliminares de que várias classes de medicamentos antidepressivos atenuam ou revertem o fenótipo de separação materna. Por exemplo, descobrimos que o aumento da expressão regional de CRF em animais separados da mãe é atenuado pelo tratamento crônico com o antidepressivo paroxetina (Plotsky et al., Comunicação não publicada). Além disso, o tratamento crônico com paroxetina ou o antidepressivo atípico mirtazapina normaliza as respostas comportamentais e endócrinas ao estresse em ratos separados pela mãe (Plotsky et al., 1996; Ladd et al., 1997). Essas observações validam o paradigma da separação materna como um modelo de síndrome semelhante à depressão e, portanto, um meio pelo qual podemos investigar a fisiopatologia dessa doença e o (s) mecanismo (s) de ação dos antidepressivos.
Aproximadamente 50% dos pacientes que descontinuam a terapia com antidepressivos farmacológicos durante os primeiros meses apresentam um episódio depressivo (Hirschfeld, 1996). Essa observação sugere que a terapia com antidepressivos é necessária não apenas para atingir a recuperação clínica, mas também para mantê-la. A interrupção da terapia remove os efeitos estabilizadores do medicamento, aumentando a frequência e a gravidade da recaída. Nossa hipótese é que a cascata neuroquímica de eventos subjacentes a essa recaída é paralela à que deu início ao episódio afetivo primário. Assim, tentaremos elucidar a fisiopatologia da depressão investigando a (s) cascata (s) neuroquímica (s) associada (s) à retirada do antidepressivo. Dados preliminares de nosso laboratório revelaram que a normalização do fenótipo de separação materna após a administração de paroxetina é revertida após a retirada da droga em ratos HMS180 adultos, sugerindo que o paradigma de separação materna é adequado para investigar a fisiopatologia dos estados afetivos.