MEDSAFE (Português)

Publicado: 6 de março de 2014

Metabolismo de drogas – a importância do citocromo P450 3A4

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Atualização do prescritor 35 (1): 4–6
março de 2014

As enzimas do citocromo P450 são essenciais para o metabolismo de muitos medicamentos e compostos endógenos. A família CYP3A é a subfamília mais abundante das isoformas CYP no fígado. Existem pelo menos quatro isoformas: 3A4, 3A5, 3A7 e 3A43, das quais 3A4 é a mais importante1.

A CYP3A4 contribui para a desintoxicação do ácido biliar, o término da ação dos hormônios esteróides e a eliminação de fitoquímicos nos alimentos e a maioria dos medicamentos2,3.

As folhas de dados no site da Medsafe (www.medsafe.govt.nz) e o formulário da Nova Zelândia (www.nzf.org.nz) são fontes úteis de informação sobre interações medicamentosas individuais.

Mudanças relacionadas à idade e diferenças de gênero

Os níveis fetais de expressão, conteúdo e atividade do CYP3A4 são muito baixos, mas parecem atingir os níveis adultos por volta de um ano de idade1.

Os estudos clínicos indicam que as mulheres metabolizam os medicamentos que são substratos do CYP3A4 mais rapidamente do que os homens (aumento de 20-30%) 4. As análises mostraram níveis cerca de duas vezes mais elevados da proteína CYP3A4 em amostras de tecido feminino em comparação com amostras de tecido masculino3,4.

Localização

O CYP3A4 está localizado principalmente no fígado e no intestino delgado e é o citocromo mais abundante nesses órgãos1. No entanto, os níveis de CYP3A4 nos intestinos não estão correlacionados com os do fígado3.

Alguns medicamentos que são substratos de CYP3A4 têm baixa biodisponibilidade oral (mas não intravenosa) devido ao metabolismo intestinal. A biodisponibilidade desses substratos é dramaticamente alterada pela inibição, indução ou saturação do CYP3A45.

Polimorfismos

A variabilidade populacional da atividade do CYP3A4 é extremamente alta (> 100 vezes) 3,6.

Alguma variabilidade pode ser atribuída à variação alélica. Um polimorfismo de nucleotídeo único recentemente descoberto (CYP3A4 * 22) parece estar associado à diminuição da expressão e da atividade (1,7 a 5 vezes menos). No entanto, a frequência desta variante em cerca de 2% da população limita sua contribuição para a variabilidade geral do CYP3A41,2,3.

Outro polimorfismo identificado é o CYP3A4 * 1B, que ocorre com uma frequência de 2–9% em algumas populações. No entanto, um efeito funcional desta variante não foi estabelecido3.

A expressão hepática e intestinal do CYP3A4 exibe uma distribuição unimodal da atividade, sugerindo que a variabilidade da população não é devida ao polimorfismo genético da própria enzima2. /p>

No entanto, há indicações de herdabilidade substancial3. A variação no CYP3A4 entre indivíduos saudáveis é provavelmente o resultado de diferenças nos mecanismos reguladores homeostáticos2.

Efeito da doença

Em estados de doença, a variabilidade inerente do metabolismo do medicamento mediado pelo CYP3A4 é potencialmente exacerbado por muitos fatores, incluindo alterações na hemodinâmica hepática, função hepatocelular, nutrição, hormônios circulantes, bem como interações medicamentosas2,3.

Também é cada vez mais reconhecido que os mediadores inflamatórios estão associados a uma variedade de estados de doença são capazes de ter efeitos profundos na expressão do gene CYP3A42.

Pacientes com inflamação, particularmente proteínas de fase aguda elevadas, como a proteína C reativa (CRP), foram observados como tendo função de CYP3A4 reduzida2. Isso é clinicamente relevante em pacientes com câncer porque os tumores podem ser uma fonte de citocinas circulantes sistemicamente3.

A hipóxia sistêmica aguda (por exemplo, na insuficiência respiratória ou cardíaca crônica) parece aumentar a atividade do CYP3A47.

Relatos da atividade do CYP3A4 em crianças gravemente doentes mostraram metabolismo do CYP3A4 significativamente mais baixo1,8

Inibição

O CYP3A4 está sujeito a inibição reversível e baseada no mecanismo (irreversível).Este último envolve a inativação da enzima por meio da formação de intermediários metabólicos que se ligam irreversivelmente à enzima e a inativam6. Os efeitos clínicos de um inativador mecanístico são mais proeminentes após doses múltiplas e duram mais do que os de um inibidor reversível6.

Os medicamentos que são inibidores potentes do CYP3A4 incluem (mas não estão limitados a) claritromicina, diltiazem, eritromicina, itraconazol, cetoconazol, ritonavir e verapamil9.

As interações medicamentosas comuns envolvendo CYP3A4 incluem:

• claritromicina / eritromicina e sinvastatina resultando em miopatia ou rabdomiólise10
• diltiazem / verapamil e prednisona resultando em imunossupressão causada por níveis aumentados de prednisolona9.

Uma forma de inibição reversível ocorre devido à competição entre substratos do CYP3A4 (por exemplo, estrogênio e antidepressivos durante a fase lútea tardia do ciclo menstrual) 4.

Indução

A atividade do CYP3A4 é induzida através do receptor pregnano X (PXR), o receptor androstano constitutivo (CAR), receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPARα ) e provavelmente o glu receptor de cocorticóide (GR) 3,11.

A magnitude da indução do CYP3A4 pode ser substancial. A indução se torna aparente mais lentamente do que a inibição e leva mais tempo para a indução parar de afetar o metabolismo do medicamento. Por exemplo, a indução do CYP3A4 pela rifampicina leva cerca de seis dias para se desenvolver e 11 dias para desaparecer11.

A indução normalmente resulta em uma diminuição no efeito do medicamento. No entanto, pode levar ao aumento da toxicidade se o metabolismo aumentado do composto original for acompanhado por um aumento na exposição a um metabólito tóxico11.

Os medicamentos que são indutores potentes incluem fenobarbital, fenitoína e rifampicina9. Muitos glicocorticóides em uso clínico também induzem o CYP3A4. Alguns pesticidas organoclorados, como diclorodifeniltricloroetano e endrina, também induzem CYP3A411.

Interações com ervas e alimentos

Suplementos dietéticos populares e alimentos que têm um alto risco de interação com medicamentos metabolizados por CYP3A4 incluem (mas não estão limitados ao seguinte.

Goldenseal

Goldenseal (Hydrastis Canadensis) é frequentemente usado para tentar prevenir resfriados comuns e infecções do trato respiratório superior. Foi relatado que reduziu a atividade mediada por CYP3A em 88%, equivalente ao observado com claritromicina12.

Pimenta preta

Pimenta preta (Piper nigrum) tem sido usada como agente aromatizante e medicamento. Quando usado para dar sabor aos alimentos, provavelmente não afeta o metabolismo da maioria dos medicamentos12. No entanto, o uso excessivo ou uso em suplementos dietéticos (piperina ou piperamidas maiores que 10 mg) pode produzir interações clinicamente significativas, incluindo a inibição do CYP3A412.

Schisandra

Preparações de frutas de vinhas lenhosas de As espécies de Schisandra são utilizadas na medicina tradicional chinesa, japonesa e russa, frequentemente como agentes hepatoprotetores12. Os dados clínicos atualmente disponíveis sugerem fortemente que os extratos de Schisandra representam um risco significativo de elevar os níveis sanguíneos de medicamentos que são substratos do CYP3A12.

St John’s Wort

É usado por sua atividade antidepressiva. A substância ativa é a hiperforina, o ativador conhecido mais potente do PXR12. Estudos clínicos demonstraram que produtos contendo menos de 1% de hiperforina têm menor probabilidade de produzir interações12. No entanto, a maioria dos produtos contém 3% de hiperforina12.

Toranja

Toranja (todas as fontes) é um potente inibidor do CYP3A4 intestinal que foi proposto para interagir com mais de 44 medicamentos e resultar em efeitos adversos graves13.

Os profissionais de saúde devem perguntar aos pacientes sobre o uso de medicamentos complementares e alternativos ao considerar o uso de um medicamento que é alterado pelo CYP3A4.

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2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ, et al. 2008. Inflamação e metabolismo de drogas mediado pelo CYP3A4 no câncer avançado: impacto e implicações para a dosagem de drogas quimioterápicas. Opinião de especialista em metabolismo e toxicidade de drogas 4: 137–149.
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