Manejo do prurido na doença hepática crônica

Resumo

Histórico. Continua a haver incerteza sobre o tratamento ideal do prurido na doença hepática crônica. O objetivo deste estudo foi reunir as informações mais recentes sobre o manejo baseado em evidências do prurido na doença hepática crônica. Metodologia. Uma pesquisa bibliográfica para prurido em doença hepática crônica foi realizada usando os sistemas de banco de dados Pubmed e Embase usando os termos MeSH “prurido”, “doença hepática crônica”, “doença hepática colestática” e “tratamento”. Resultados. A compreensão atual da fisiopatologia do prurido é descrita, além de detalhar a pesquisa sobre as opções de tratamento contemporâneas da doença. Esses tratamentos médicos variam de sais biliares, rifampicina e antagonistas de receptores opióides a anti-histamínicos. Conclusão. A carga de prurido em pacientes com doença hepática persiste e, embora seja um sintoma comum, pode ser difícil de controlar. Nos últimos anos, houve mais estudos sobre a etiologia e o tratamento da doença. No entanto, o prurido continua mal compreendido e muitos pacientes continuam a sofrer, reiterando a necessidade de mais pesquisas para melhorar nossa compreensão da etiologia e do tratamento para a doença.

1. Introdução

Prurido ou coceira é um sintoma comum visto em várias doenças. É uma sensação desagradável de irritação da pele. O prurido pode ainda ser classificado como localizado ou generalizado, dependendo da área afetada, e agudo ou crônico, dependendo da duração do sintoma. O prurido crônico é definido como a presença de prurido por mais de 6 semanas. O prurido associado à doença hepática foi bem descrito já no século 2 aC, quando o médico grego Aretaeus, o capadócio, observou uma associação entre prurido e icterícia. O prurido é uma manifestação clínica comum observada na maioria das doenças hepáticas, mas particularmente freqüentemente na doença hepática colestática. A doença hepática colestática pode ser posteriormente classificada em doença intra e extra-hepática. O prurido crônico é mais freqüentemente observado em doenças colestáticas intra-hepáticas, como cirrose biliar primária (PBC), colestase intra-hepática da gravidez, hepatite B e C crônica, colestase intra-hepática familiar e síndrome de Alagille. No entanto, o prurido também é observado em doenças hepáticas colestáticas extra-hepáticas, como colangite esclerosante primária (PSC) e câncer da cabeça do pâncreas.

O prurido contribui com uma grande carga sintomática para aqueles que sofrem de doenças hepáticas. Uma pesquisa recente relatou que o prurido ocorre em 69% dos portadores de PBC e, para 75% desses pacientes, o prurido estava presente antes do diagnóstico de PBC, possivelmente sugerindo prurido como critério diagnóstico. O prurido no PBC pode ser muito debilitante, pois aproximadamente 65% dos pacientes com PBC relatam que a coceira ocorre especialmente à noite, afetando assim o sono. Em alguns pacientes com PBC, o prurido piora após as refeições e no período pré-menstrual. Colestase, prurido e icterícia são as principais características clínicas da colestase intra-hepática familiar progressiva. Além disso, 15–31% dos portadores de hepatite C queixam-se de prurido crônico. Em todos esses casos, o prurido na doença hepática crônica tende a ser generalizado, crônico, intermitente e de gravidade variável. Afeta adversamente a qualidade de vida do paciente, interrompendo frequentemente o sono, suas atividades diárias e relacionamentos pessoais. Também pode levar à depressão e até mesmo à intenção suicida em casos extremos. Devido à natureza subjetiva do prurido, há uma dificuldade adicional em determinar sua gravidade e em tratá-lo. Devido à etiologia ainda não completamente compreendida e aos vários tratamentos diferentes disponíveis para o prurido, ainda existe uma ambigüidade quanto à abordagem ideal para o tratamento dessa condição. À luz disso, esta revisão teve como objetivo cotejar toda a literatura publicada sobre a fisiopatologia e o manejo do prurido na doença hepática crônica, a fim de abordar essa questão.

2. Metodologia

Uma pesquisa bibliográfica para prurido em doença hepática crônica foi realizada usando os sistemas de banco de dados Pubmed e Embase usando os termos MeSH “prurido”, “doença hepática crônica”, “doença hepática colestática” e “tratamento”. Isso está resumido na figura suplementar 1 em Material suplementar disponível online em http://dx.doi.org/10.1155/2015/295891.

2.1. Critérios de elegibilidade

Todos os estudos prospectivos e retrospectivos que recrutaram pacientes de qualquer idade e identificaram prurido por meio de avaliação clínica foram selecionados. Estudos relevantes precisam ter um acompanhamento longitudinal de pelo menos 24 horas de duração e relatar a fisiopatologia, o tratamento ou os resultados. Os artigos foram restritos apenas a pacientes com doença hepática crônica.

2.2. Fontes de informação e estratégia de pesquisa

Em janeiro de 2014, foi realizada uma pesquisa sistemática utilizando os motores de busca PubMed / Medline e OVID.A pesquisa inicial foi realizada usando a pesquisa MESH para “prurido” e “doença hepática” e frases-chave listadas na Figura suplementar 1. Para capturar a literatura mais recente na área e garantir que nossa análise foi baseada em conjuntos de dados contemporâneos, o tempo período de pesquisa bibliográfica foi limitado aos últimos 20 anos (janeiro de 1994 a janeiro de 2014). Os resultados de artigos com foco em gestão limitaram-se a artigos com foco em seres humanos e na língua inglesa.

2.3. Seleção de estudos

Os resumos foram selecionados e os artigos relevantes que atendiam aos critérios acima foram selecionados. As pesquisas foram conduzidas pelos autores que verificaram independentemente os títulos e resumos em relação aos critérios de elegibilidade e, subsequentemente, obtiveram versões em texto completo de todos os artigos potencialmente relevantes, que foram posteriormente considerados para inclusão final.

3. Resultados

3.1. Fisiopatologia

A patogênese exata do prurido na doença hepática crônica é desconhecida; no entanto, várias hipóteses foram sugeridas. O prurido induzido por certas substâncias conhecidas como pruritogênios é uma das teorias implicadas. Vários pruritogênios foram identificados ao longo dos anos. A “teoria dos sais biliares” propõe os sais biliares como pruritogênio. A doença hepática colestática aumenta os níveis de sais biliares que se acumulam sob a pele causando coceira. Essa teoria é ainda apoiada por estudos que mostram que a ingestão de sais biliares em pacientes colestáticos piora o prurido e a injeção intradérmica de sais biliares causa prurido em pessoas saudáveis. Além disso, quando a bile é removida por meio de drenagem nasobiliar ou derivação biliar externa parcial em um paciente colestático, o prurido é significativamente reduzido. No entanto, ainda não existe correlação estabelecida entre a concentração de sal biliar e a gravidade do prurido . Além disso, nem todos os pacientes colestáticos com níveis elevados de sais biliares experimentam prurido e, além disso, o prurido também ocorre em pacientes com níveis normais de sais biliares.

A histamina também é um dos fortes contendores como pruritogênio em prurido colestático. Níveis elevados de histamina são encontrados em pessoas com prurido colestático; no entanto er, novamente, não há correlação entre as concentrações de histamina e a gravidade do prurido e os anti-histamínicos costumam ser ineficazes no tratamento do prurido nesse cenário. Opioides, serotonina e hormônios sexuais femininos têm sido implicados na etiologia do prurido. Níveis aumentados de opioides endógenos são relatados na doença hepática crônica e o tratamento com um antagonista de opioides reduz o prurido. Acredita-se que a serotonina induz o prurido alterando a percepção da coceira e, portanto, os inibidores da recaptação da serotonina, como a sertralina, relataram ser eficazes no controle do prurido.

A influência hormonal feminina no prurido colestático é observada em diferentes doenças hepáticas. O prurido colestático intra-hepático da gravidez é autolimitado e geralmente desaparece após a gravidez. Além disso, os sintomas da cirrose biliar primária preexistente e das mulheres com colangite esclerosante primária podem piorar durante a gravidez, quando há aumento dos hormônios sexuais femininos. Geralmente, o aumento da sensação de coceira é aparente durante a gravidez e em mulheres em terapia de reposição hormonal.

Pesquisas recentes sobre prurido colestático identificaram outro pruritogênio chamado ácido lisofosfatídico (LPA). O ácido lisofosfatídico é um fosfolipídeo que afeta uma série de funções celulares. A autotaxina (ATX) é uma enzima que cliva a lisofosfolipase para formar LPA. Os níveis de LPA e autotaxina estão aumentados em pacientes com prurido colestático. Além disso, estudos em ratos revelam que as injeções intradérmicas de LPA produzem uma indução de prurido dependente da dose. O receptor de pregnano X (PXR), que é um receptor de esteróide nuclear, tem um papel vital na síntese de ATX; no entanto, o mecanismo ainda permanece obscuro. Estudos in vitro demonstraram que o agonista PXR rifampicina reduz a síntese de ATX e, portanto, reduz o prurido.

Em termos da transdução da sensação de prurido, existem duas teorias principais. A primeira é a teoria da intensidade, que propõe que as mesmas vias neuronais transmitem tanto os estímulos de coceira quanto de dor. Como resultado, um estímulo mais fraco dá uma percepção de coceira e um estímulo maior dá a percepção de dor. A segunda é a teoria da especificidade, que sugere que um grupo diferente de nervos carrega a percepção da coceira e da dor separadamente e fatores como genética, dieta e ambiente podem ser responsáveis por variações na suscetibilidade ao prurido entre os indivíduos.

3.2. Tratamento do prurido

Há muitos trabalhos investigando possíveis opções de tratamento para o prurido no contexto de doença hepática crônica. Esses tratamentos médicos variam de sais biliares, rifampicina e antagonistas do receptor de opióides a anti-histamínicos.Além disso, o manejo não farmacológico, como hidratantes para a pele, evitar irritantes da pele e evitar ambientes quentes também pode ser muito benéfico na redução do prurido.

Resinas de sais biliares, como colestiramina, são geralmente o tratamento de primeira linha para prurido em doença colestática. Vários estudos demonstraram a eficácia das resinas de sais biliares no controle dos sintomas do prurido. A colestiramina é um medicamento eficaz com efeitos colaterais mínimos, que incluem distúrbios gastrointestinais, sabor desagradável e, raramente, má absorção de gordura. O ácido ursodeoxicólico (UDCA) é um dos ácidos biliares que comprovadamente melhora a icterícia, melhora a ascite e melhora a função hepática na cirrose biliar primária, no entanto, tem poucos benefícios no prurido. É, no entanto, altamente eficaz na colestase intra-hepática da gravidez (ICP) e, portanto, o UDCA é atualmente indicado apenas no tratamento da ICP à luz de um recente ensaio clínico randomizado que mostrou que o UDCA melhora o prurido e é seguro para uso durante a gravidez. Pesquisas mais recentes exploraram os receptores nucleares farnesóide X na manutenção da homeostase na síntese do ácido biliar e os agonistas do receptor X dos farsenóides podem ser uma opção de tratamento para o PBC.

A rifampicina é outra opção de tratamento eficaz para o prurido colestático, especialmente no prurido refratário à terapia e na colestase maligna. Uma recente meta-análise de ensaios clínicos randomizados destacou a segurança da rifampicina no tratamento do prurido colestático. No entanto, o monitoramento regular de exames de sangue ainda é necessário para pacientes em tratamento com rifampicina devido ao risco de hepatotoxicidade. Os antagonistas do receptor μ-opioide, como naloxona ou naltrexona, também se mostraram eficazes no tratamento do prurido colestático. No entanto, a reação de abstinência de opiáceos é um dos efeitos colaterais comuns e, portanto, essa opção de tratamento deve ser evitada em pacientes com problemas de dependência de drogas. Também deve ser evitado em pacientes com hepatite aguda e insuficiência hepática. Finalmente, em um estudo controlado por placebo, o inibidor seletivo da recaptação da serotonina sertralina mostrou-se mais eficaz do que o grupo placebo no controle do prurido.

Contrariamente à doutrina estabelecida, uma revisão recente mostrou que os anti-histamínicos tópicos não são muito eficaz no tratamento do prurido. Ainda existem novas opções terapêuticas emergentes para o tratamento do prurido para pacientes que permanecem refratários aos tratamentos mencionados acima. Embora sejam necessárias mais evidências para testar sua eficácia. A diálise da albumina por sistema de recirculação de adsorvente molecular é uma delas. Uma análise multicêntrica concluiu que a diálise foi significativamente eficaz no tratamento do prurido. Da mesma forma, a plasmaférese é sugerida como uma opção de tratamento para cirrose biliar primária em mulheres grávidas.

Existem vários outros agentes potencialmente úteis no tratamento do prurido associado à doença hepática crônica, mas até o momento só foram confinados a casos isolados relatórios e séries em pequena escala e, portanto, não podem ser recomendados. No entanto, eles são discutidos aqui para integridade e incluem talidomida, ondansetron, fenobarbital e estanozolol. A talidomida é um exemplo de agente antipruriginoso primário que se mostrou promissor na esclerose biliar primária. Seus efeitos colaterais podem incluir sonolência significativa, sugerindo um mecanismo depressor central subjacente à sua ação. Ondansetron é um antagonista do subtipo do receptor 5-HT3 da serotonina que é eficaz no tratamento de náuseas e vômitos. Embora seja geralmente bem tolerado com poucos efeitos colaterais, há apenas evidências anedóticas para apoiar seu uso no prurido de doença hepática crônica e os estudos forneceram resultados mistos. Da mesma forma, o fenobarbital ou fenobarbitona é um barbitúrico de longa ação e também foi investigado na redução do prurido na doença hepática crônica; no entanto, também não parece ter um efeito benéfico claro. O estanozolol é um esteróide anabolizante sintético derivado da diidrotestosterona. Embora alivia o prurido, também piora a colestase e, portanto, não pode ser recomendado.

4. Discussão

O impacto do prurido na qualidade de vida de pacientes que sofrem de insuficiência hepática crônica é frequentemente subestimado pelos médicos. Embora a gravidade do prurido seja variável entre os pacientes, ele pode ter implicações significativas na saúde mental e no bem-estar psicológico do paciente. A escassez de literatura clínica abordando o prurido em pacientes com fígado demonstra a falta de pesquisas focadas no tópico e, por sua vez, destaca a dificuldade enfrentada pelo médico quando confrontado com pacientes resistentes ao tratamento com prurido.

A fisiopatologia subjacente é não está claro e provavelmente é o resultado de uma série de vias complexas inter-relacionadas com etiologias multifatoriais.A Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL) estabeleceu diretrizes para a avaliação clínica inicial, investigação e tratamento do prurido em doenças hepáticas colestáticas. A abordagem de gerenciamento deve ser feita em etapas, começando com os agentes simples listados acima e, em seguida, escalando para tratamentos mais experimentais em casos resistentes. Uma abordagem apropriada seria começar com UDCA e, em seguida, colestiramina seguida por rifampicina e naltrexona e, se os sintomas persistirem, isso pode ser seguido por terapias como a sertralina. Terapias experimentais como terapia de luz UVA / B ou outras terapias com drogas experimentais podem ser reservadas para casos resistentes à terapia convencional.

Portanto, é claro que, devido à fisiopatologia mal compreendida, não existe um único tratamento ideal para todos os pacientes com doença hepática crônica que sofrem de prurido. Embora existam várias opções de tratamento disponíveis, alcançar o controle ideal dos sintomas pode exigir um processo de tentativa e erro para encontrar o melhor regime para cada paciente. No entanto, apesar dos tratamentos disponíveis, um pequeno número de pacientes pode não responder a qualquer terapia e este grupo pode precisar de transplante de fígado, mesmo na ausência de insuficiência hepática, para tratar seus sintomas.

Esta revisão foi restrita à publicação literatura na língua inglesa e confinados aos critérios de elegibilidade descritos na seção de métodos. Devido à heterogeneidade dos resultados medidos na literatura e ao amplo alcance desta revisão, uma análise quantitativa não foi viável. No entanto, foram apresentadas as conclusões gerais da base de evidências atual. O futuro da pesquisa experimental neste campo se concentrará em novos agentes no tratamento do prurido; entretanto, a pesquisa básica para a compreensão da etiologia subjacente e da sinalização do prurido é fundamental para o progresso farmacológico nesse campo. No entanto, há também uma necessidade clara de trabalho focado em estudos de fase III e IV comparando a eficácia clínica de agentes estabelecidos e suas combinações em diferentes etiologias de doença hepática e diferentes subgrupos de pacientes, a fim de fortalecer a base de evidências sobre a qual as diretrizes clínicas podem ser estabelecidas .

5. Conclusão

A carga de prurido em pacientes com doença hepática persiste e, embora seja um sintoma comum, pode ser difícil de controlar. Apesar de haver um grande número de pesquisas sobre a etiologia e o tratamento da doença, o prurido continua mal compreendido e muitos pacientes continuam a sofrer. O que é conhecido foi apresentado nesta revisão, mas o campo requer pesquisa científica básica contínua para ajudar a ampliar nosso conhecimento da etiologia do prurido e mais pesquisas clínicas sobre opções de tratamento para ajudar a melhorar a qualidade de vida de pacientes com doença hepática crônica.

Aprovação ética

A aprovação ética não foi exigida para este trabalho.

Conflito de interesses

Os autores não têm conflito de interesses.

Contribuição dos autores

Angeline Bhalerao e Gurdeep S. Mannu contribuíram igualmente.

Materiais suplementares