Compartilhe
A lipoproteína (a), ou Lp (a), é uma partícula distinta com dois componentes: um núcleo de lipoproteína que se assemelha ao LDL, junto com uma casca que contém apolipoproteína (a) ou apo (a). Também é distinto por ter sido apelidado de uma das últimas fronteiras no gerenciamento de lipídios – e por um bom motivo. Os níveis elevados de Lp (a) no sangue são principalmente devido a variações genéticas no gene LPA que codifica para apo (a) e não podem ser reduzidos por dieta, exercícios ou terapias atuais de redução de lipídios.
A double whammy
“Ao combinar os efeitos ateroscleróticos do LDL com os efeitos protrombóticos da apo (a), a Lp (a) elevada fornece essencialmente um golpe duplo de efeitos aterotrombóticos nocivos para os indivíduos afetados”, explica Steven Nissen, MD , Diretor Acadêmico do Cleveland Clinics Heart & Instituto Vascular.
Esses efeitos se manifestam como um risco elevado – e freqüentemente um curso acelerado – de doenças cardiovasculares, principalmente infarto do miocárdio (IM) prematuro, tromboembolismo venoso e estenose aórtica calcificada.
Curiosamente, apesar do progresso na redução do LDL-C nas últimas três décadas, permanece um subconjunto de pacientes cujos níveis de LDL-C não cair como esperado após a terapia ideal com estatinas ou outro medicamento hipolipemiante icações. Em alguns desses casos da chamada resistência às estatinas, o culpado é um nível muito alto de Lp (a), que contribui para os níveis medidos em laboratório de LDL-C.
Escopo e escala do risco
Os níveis normais de Lp (a) são considerados menores que 25 mg / dL, com risco significativo de eventos aterotrombóticos começando em níveis entre 50 e 70 mg / dL e aumentando depois disso. E esse risco não é raro: 64 milhões de residentes dos EUA têm um nível Lp (a) de 60 mg / dL ou superior. Mais de 3 milhões têm níveis de 180 mg / dL ou mais, o que confere riscos extremamente altos.
Apesar de tais riscos clínicos generalizados e significativos, os níveis de Lp (a) são raramente medidos na prática clínica, principalmente porque houve Não houve farmacoterapias eficazes para reduzir a Lp (a) até o momento. Isso inclui estatinas, que na verdade podem aumentar ligeiramente os níveis de Lp (a).
Essa ausência de terapias provavelmente terminará em breve, no entanto, graças a uma ou mais abordagens de silenciamento de genes para redução de Lp (a) agora sob investigação.
Adotando uma abordagem de oligonucleotídeo antisense
A abordagem mais avançada envolve a terapia de oligonucleotídeo antisense (ASO) e é o foco de um estudo de fase 3 internacional recém-lançado com a Cleveland Clinic como o centro coordenador, Dr. Nissen como presidente do estudo e chefe da seção de cardiologia preventiva da Cleveland Clinic, Leslie Cho, MD, como investigador principal.
“A abordagem ASO para silenciamento de genes envolve DNA de fita simples que liga-se ao RNA mensageiro, que é subsequentemente degradado para que a mensagem para a produção de apo (a) nunca seja transmitida ”, explica o Dr. Nissen (ver figura). a) níveis. ”
Figura. Mecanismo de ação da terapia anti-sentido Lp (a). O oligonucleotídeo antisense (ASO) é uma fita semelhante a DNA que se combina com o RNA mensageiro responsável pela produção de apolipoproteína (a), ou Apo (a). O complexo de Apo (a) e o ASO é subsequentemente degradado por RNases. Na ausência de Apo (a), a partícula Lp (a) não pode ser montada, e os níveis circulantes caem em até 80%.
Ele observa que a terapia ASO especializada, conhecida como APO (a) -LRx, é conjugado com N-acetil-galactosamina (GalNAc3), um ligante eficiente para o receptor de asialoglicoproteína na superfície dos hepatócitos. “Essa abordagem ajuda a terapia a se acumular no fígado de forma que não fique muito na circulação, o que minimiza os efeitos adversos em potencial”, diz ele.
A conjugação com GalNAc3 aumentou a potência da terapia em até 30 dobrar sobre o ASO original, permitindo uma dosagem muito menor e tolerabilidade melhorada. Em dados de ensaio de fase 2 recentemente publicados em 286 pacientes (N Engl J Med. 2020; 382: 244-255), 20 mg de APO (a) -LRx uma vez por semana reduziu os níveis plasmáticos de Lp (a) em uma média de 80% sem problemas de segurança notáveis.
Um estudo de resultados clínicos de quatro anos
O novo estudo de fase 3 que Dr. Nissen está presidindo, conhecido como Lp (a) HORIZON (NCT04043552), tem como objetivo avaliar definitivamente a eficácia e a segurança de APO (a) -LRx entre 7.680 pacientes em todo o mundo. Os participantes terão estabelecido doença arterial coronariana e cairão em um dos dois Lp ( a) estratos: ≥70 mg / dL e ≥90 mg / dL.Eles receberão uma terapia de base ideal, incluindo estatinas, e serão randomizados para quatro anos de terapia com placebo ou APO (a) -LRx 80 mg administrado por injeção subcutânea uma vez por mês.
Lp (a) HORIZON é um estudo de resultados, com a medida primária sendo o tempo até a primeira ocorrência do desfecho composto de morte cardiovascular, IM não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou revascularização coronária urgente que requer hospitalização. Os resultados serão avaliados para ambos os estratos dos níveis basais de Lp (a) (≥70 e ≥90 mg / dL). A conclusão do estudo é esperada para 2024.
“Este é um estudo com enormes implicações para a saúde pública”, observa o Dr. Nissen. “A redução da Lp (a) realmente representa uma das últimas fronteiras no manejo de lipídios. Estamos otimistas com o início desta investigação. ”
Compartilhe
- antisense oligonucleotídeo dislipidemia lipoproteína (a) Lp (a)