DISCUSSÃO
Apesar da recente redução do limite de tPSA de 4,0 para 2,5 ng / mL no rastreamento do câncer de próstata e programas de detecção precoce do câncer de próstata, um número significativo de pacientes com tPSA ≤2,5 ng / mL pode abrigar câncer de próstata se biópsia de próstata é realizada.1, 2, 4 Esses indivíduos representam um subconjunto particularmente desafiador de pacientes para médicos que realizam o rastreamento de PSA ou detecção precoce do câncer de próstata. O desafio decorre do conhecimento de que até 1 em 5 homens com tPSA ≤2,5 ng / mL podem ter câncer de próstata na biópsia da próstata, e que tPSA fornece apenas capacidade limitada de estratificar o risco de câncer de próstata nesses homens.4, 5
Para lidar com este desafio, exploramos a capacidade do% de PSA livre para melhorar a estratificação de risco de câncer de próstata em pacientes com tPSA ≤2,5 ng / mL. Além disso, testamos as habilidades individuais e combinadas de tPSA,% de PSA livre e achados de exame retal digital para prever câncer de próstata na biópsia inicial. As análises foram realizadas em 2 grupos de pacientes, ou seja, em todos os pacientes com tPSA ≤2,5 ng / mL e em pacientes com tPSA ≤2,5 ng / mL e exame retal digital normal. A restrição para homens com exame retal digital normal foi baseada na consideração de que um exame retal digital suspeito por si só representa uma indicação para biópsia da próstata.11 Além disso, na prática clínica, os casos mais desafiadores consistem em homens com achados retais retais normais e de tPSA ≤2,5 ng / mL. Portanto, era interessante explorar a capacidade dos preditores acima nesses pacientes específicos. Para manter nossos resultados aplicáveis a todos os homens com tPSA ≤2,5mg / mL e porque achados suspeitos de exame retal podem coexistir com um tPSA ≤2,5 ng / mL, também analisamos a capacidade de% de PSA livre e de outros preditores em todos os homens com tPSA ≤2,5 ng / mL, independentemente dos achados do exame retal digital.
No grupo que incluiu todos os homens, 1 de 5 pacientes com tPSA ≤2,5 ng / mL apresentou câncer de próstata na biópsia da próstata. Esta alta prevalência de câncer de próstata confirma os resultados de PCPT, onde 17% dos pacientes com um tPSA de 1,1 a 2,0 ng / mL abrigavam câncer de próstata.4 Esta observação importante indica que a alta prevalência de câncer de próstata em intervalos baixos de PSA pode ser esperada não só em populações de triagem ou observação, mas também em populações de referência. A incidência de câncer de próstata em nossa população excedeu a da população PCPT. A natureza do encaminhamento de nossa população pode explicar essa discrepância, visto que se espera que os homens encaminhados tenham um risco maior de câncer de próstata do que os homens em uma população observacional.12 A inclusão de pacientes com exame de toque retal suspeito em nosso grupo também pode ter aumentado o câncer de próstata prevalência. De fato, a restrição de nosso grupo a pacientes com exame de toque retal normal resultou em uma diminuição da prevalência de câncer de próstata de 23% para 19%. Finalmente, a maior prevalência de câncer de próstata na biópsia da próstata em nosso estudo pode ser explicada por esquemas de biópsia mais extensos, em relação ao estudo PCPT. Os pacientes PCPT foram submetidos apenas a biópsias de sextante, o que pode render taxas de detecção de câncer de próstata substancialmente mais baixas em relação ao esquema sistemático de 10 núcleos que foi usado na maioria dos pacientes em nosso estudo.4,13 No entanto, é importante notar que as taxas de detecção foram não significativamente diferente em nossa análise ao comparar a taxa de detecção de esquemas de biópsia de sextante com esquemas de biópsia de 10 a 12 núcleos e > 12 núcleos (P = 0,9).
Esses resultados enfatizam que, independentemente da natureza de triagem ou encaminhamento de uma população, um risco não desprezível de câncer de próstata pode ser observado em intervalos de PSA baixos que podem ser considerados normais com base no existente e geral ponto de corte aceito de 2,5 ng / mL.1, 2
A novidade de nossos achados reside na identificação de um biomarcador, que pode estratificar com precisão o risco de câncer de próstata na biópsia da próstata em homens com valores de PSA ≤2,5 ng / mL. Os pontos de corte de% de PSA livre de ≤14%, 15% a 27% e ≥28% podem discriminar entre homens com probabilidades de câncer de próstata que diferem drasticamente entre 59% (% de PSA livre ≤14%) e 9% (% de PSA livre ≥28%, Tabela 4). Um certo viés desses pontos de corte em favor do grupo de Hamburgo pode estar presente, já que o grupo de Milão representou apenas 9% de toda a população e como um ensaio de PSA diferente foi usado para a medição de% de PSA livre. No entanto, as taxas de detecção no grupo Milan foram muito semelhantes às taxas de detecção em todo o grupo (taxa de detecção para% de pontos de corte de PSA livre de ≤14%, 15% ‐27% e ≥28%: grupo inteiro, 59%, 24% e 13% vs grupo de Milão: 67%, 25% e 12%, respectivamente).Nossos dados sugerem que% de PSA livre pode fornecer informações valiosas quando o tPSA falha em fazê-lo. Além disso, nossos dados sugerem que essa capacidade não depende de um determinado ensaio de PSA. Apesar do uso de 2 ensaios de PSA diferentes, os pontos de corte de PSA livre% identificados permitiram discriminação em ambos os grupos entre pacientes com risco alto, intermediário e baixo de câncer de próstata. Resta saber se isso também é verdade para outros ensaios. Os pontos de corte identificados indicam que 1 de 2 homens com% de PSA livre ≤14% terá câncer de próstata, se uma biópsia de próstata for realizada. Por outro lado, apenas 1 em cada 10 homens terá câncer de próstata, se a% de PSA livre for 28% ou mais. Se as previsões da prevalência do câncer de próstata forem feitas de acordo com esses pontos de corte, pode-se esperar uma AUC de até 0,68. AUCs semelhantes podem ser esperados se% de PSA livre for usado em um formato codificado continuamente e inalterado. Portanto, a escolha do formato categorizado ou contínuo para% PSA grátis pode ser deixada ao critério e preferência do médico. Alguns podem preferir o uso de 3 categorias simples. Outros podem preferir quantificar o risco em uma escala contínua, conforme fornecido no formato de nomograma (Fig. 2A). Qualquer um dos modelos pode ser usado para selecionar candidatos para biópsia da próstata, bem como para aconselhamento ao paciente. É digno de nota que a adição de outros preditores clínicos ao% de PSA livre não resultou em AUCs melhoradas. Além disso, o% PSA livre manteve sua capacidade discriminativa, mesmo quando a análise foi restrita a homens com achados de exame retal digital normais. É necessário enfatizar que a restrição a níveis de tPSA ≤2,5 ng / mL diminuiu espúrio o valor preditivo de tPSA, pois a restrição de uma variável codificada continuamente a uma faixa estreita diminui suas habilidades preditivas. Em estudos recentes, o tPSA irrestrito permaneceu um preditor informativo do câncer de próstata, mesmo em intervalos baixos de tPSA.14, 15 Portanto, o tPSA permanece a base da detecção precoce do câncer de próstata. Sua precisão, entretanto, pode ser melhorada quando a% de PSA livre também é considerada.
Nossas estimativas de AUC corroboram os achados de Thompson et al, que usaram o braço de observação do PCPT para desenvolver um modelo que prediz câncer de próstata na biópsia.16 A ferramenta rendeu uma AUC de 0,70 na população original e de 0,66 em uma validação externa e forneceu apenas um AUC marginalmente maior do que tPSA sozinho (0,68) .16, 17 Nossos modelos multivariados mostraram AUCs comparáveis (0,68-0,70). Em relação ao nosso modelo, a inclusão de história familiar e raça, bem como o uso de valores de PSA irrestritos que variaram até 287 ng / mL dentro do PCPT podem ter contribuído para o bom desempenho do modelo de Thompson et al. Informações sobre história familiar não estavam disponíveis em nosso estudo e, como a grande maioria dos homens era da raça branca, a variável raça não foi analisada em nosso grupo. A vantagem do modelo PCPT reside em sua aplicabilidade para triagem de populações. Por outro lado, a vantagem de nosso modelo reside em sua aplicabilidade a populações de referência. Assim, ambos os modelos são complementares. No entanto, nossos achados, bem como os de Thompson et al demonstram que a previsão de câncer de próstata na biópsia em faixas de PSA baixas continua sendo uma tarefa desafiadora.
O valor de% de PSA livre em nossa população corrobora o relatório de Catalona et al e de outros pesquisadores, que também encontraram% de PSA livre altamente útil para identificar pacientes com câncer de próstata entre homens com tPSA baixo (2,5 a 4 ng / mL) .18 A AUC nesses relatórios variou de 0,59 a 0,72,5, 9 Outros poderiam mostrar que a combinação de tPSA com% de PSA livre, PSA livre e calicreína 2 humana melhorou significativamente as previsões do resultado da biópsia, especialmente em pacientes mais velhos.19 Nossos dados também corroboram várias análises anteriores que examinaram o desempenho de% de PSA livre na biópsia inicial, biópsia de repetição e biópsia de saturação.12,20-22 Nessas 3 análises,% de PSA livre representou o preditor mais forte. A força do nosso estudo em relação aos estudos anteriores está relacionada à consideração de valores de tPSA muito baixos (≤2,5 ng / mL), pois outros foram restritos a valores de tPSA superiores a 2,0 ng / mL.5-7, 9, 23, 24 Portanto, nossas descobertas podem ser vistas como uma extensão dos relatórios anteriores, que estendem a prova de utilidade do% livre PSA por praticamente toda a faixa de valores de tPSA.
Como a detecção do câncer de próstata em tPSA ≤2,5 ng / mL pode resultar na detecção de câncer de próstata clinicamente insignificante, exploramos as características patológicas dos cânceres que foram tratados com prostatectomia radical nas instituições participantes. A análise demonstrou que, apesar da faixa favorável de tPSA, 16,5% dos cânceres tinham estabelecido extensão extracapsular ou invasão da vesícula seminal. Além disso, 35,6% de todos os pacientes submetidos à prostatectomia radical tinham um escore de Gleason patológico de 3 + 4 ou mais (Tabela 2).Não houve diferença estatisticamente significativa na patologia de biópsia entre os pacientes tratados com prostatectomia radical e aqueles apenas diagnosticados com câncer de próstata, o que sugere que os pacientes tratados com prostatectomia radical podem ser considerados representativos para todo o grupo diagnosticado com câncer de próstata. Infelizmente, o volume do câncer não estava disponível para todos os pacientes; portanto, nenhuma informação sobre o possível significado clínico dos cânceres detectados pode ser fornecida. Apesar disso, a proporção surpreendentemente elevada de características patológicas desfavoráveis indica que valores baixos de tPSA não são indicativos de risco inexistente de câncer de próstata nem de patologia favorável de câncer de próstata.
Nosso estudo não é isento de limitações. Devido à natureza do encaminhamento de nossa população, nenhum padrão sistemático de encaminhamento em pacientes com achados normais no toque retal pode ser identificado. É reconfortante que a maioria dos pacientes incluídos no estudo atual teve achados normais no toque retal (74%). Portanto, a maioria das biópsias não foi realizada devido a achados suspeitos no toque retal. Além disso, nossas análises que foram restritas a pacientes com achados de exame retal digital normais indicaram a mesma AUC para% de PSA livre (0,68 vs 0,68) e uma taxa semelhante de câncer de próstata (19,3% vs 23,0%), conforme registrado em todo o grupo. Nosso conjunto de dados não forneceu a velocidade do PSA ou o tempo de duplicação do PSA como preditores, o que pode ser considerado outra limitação. Essas 2 variáveis podem representar ferramentas úteis para estratificação de risco de câncer de próstata em faixas de PSA baixas, e uma comparação direta entre% de PSA livre e essas formas de PSA modificadas teria sido interessante. 25,26 No entanto, relatórios anteriores sobre a velocidade de PSA demonstraram que a velocidade de PSA não foi um preditor independente de câncer de próstata na biópsia em pacientes com PCPT.16 Em conseqüência, a velocidade do PSA não foi incluída no modelo de Thompson et al.16 Além disso, a velocidade do PSA e o tempo de duplicação do PSA são difíceis de calcular e exigem acompanhamento do PSA de longo prazo ‐Up.27 Consequentemente, essas informações não estarão disponíveis para homens que se apresentarem para a primeira medição de PSA. A falta de uma verdadeira validação externa dos modelos é outra limitação. Um desenvolvimento de modelo no conjunto de dados de Hamburgo e uma validação de modelo no conjunto de dados de Milão podem ter sido uma opção; no entanto, devido ao pequeno número de pacientes no conjunto de dados de Milão, uma validação confiável não era garantida. Portanto, realizamos o desenvolvimento do modelo e a validação interna por bootstrapping apenas no conjunto de dados combinado. Finalmente, nenhuma revisão de patologia centralizada estava disponível, e a variabilidade entre os centros não pode ser excluída. No entanto, é improvável que uma revisão patológica centralizada tenha alterado substancialmente os resultados, já que o principal desfecho do estudo atual foi a detecção de câncer de próstata na biópsia. Apesar dessas limitações, nosso estudo fornece novos achados importantes relacionados ao rastreamento do câncer de próstata e detecção precoce de homens com tPSA ≤ 2,5 ng / mL.
Conclusões
O risco de câncer de próstata não pode ser descartado em pacientes com tPSA ≤2,5 ng / mL. Os únicos preditores informativos de câncer de próstata na biópsia inicial nesses homens são% PSA livre e exame de toque retal. Portanto, o uso rotineiro de% de PSA livre deve ser fortemente recomendado no rastreamento do câncer de próstata ou nos esforços de detecção precoce para estratificar melhor o risco de câncer de próstata na biópsia.