HopkinsMedicine (Português)

No início de 2016, Loughran se viu no escritório da Johns Hopkins de Mohammad Khoshnoodi, professor assistente de neurologia. Aqui, finalmente, ele recebeu um exame completo. “O Dr. Khoshnoodi fez exames de sangue muito mais extensos do que qualquer outra pessoa”, diz Loughran. “Ele fez estudos de condução nervosa para ver se eu tinha danos aos nervos de fibra grossa, o que eu não tinha. E ele tirou três biópsias de pele da minha perna. ” A ideia de extrair amostras de pele parecia estranha no início, diz Loughran. Mas se isso fosse o necessário, ele estava pronto.

A técnica de usar biópsias de pele para avaliar a neuropatia periférica foi iniciada na Johns Hopkins no início dos anos 1990 por Justin McArthur, que agora preside o Departamento de Neurologia, e o falecido John Griffin, um dos neurologistas mais conhecidos da história da Johns Hopkins. Uma grande vantagem dessas biópsias é que elas permitem uma medição objetiva e quantificável do dano ao nervo. Eles podem ser retirados sequencialmente dos mesmos locais ao longo de um período de meses ou anos, permitindo aos pesquisadores ver exatamente como os nervos de um paciente e suas estruturas de suporte mudam ao longo do tempo, e como esse dano neurológico é afetado por mudanças na condição subjacente do paciente (seja que seja diabetes, exposição à quimioterapia ou qualquer outra coisa).

As biópsias de pele sequenciais se tornaram uma ferramenta cada vez mais poderosa para descobrir os mistérios da neuropatia. Na primavera passada, Khoshnoodi e cinco colegas da Johns Hopkins publicaram um estudo muito discutido na JAMA Neurology que ofereceu algumas descobertas provocativas. O estudo considerou biópsias de pele feitas sequencialmente de 52 pacientes com neuropatia na Johns Hopkins entre 2002 e 2010, juntamente com biópsias de 10 voluntários saudáveis para fins de comparação.

A primeira descoberta surpreendente do estudo foi que os pacientes com A regulação deficiente da glicose – uma condição frequentemente conhecida como pré-diabetes – viu suas neuropatias progredirem tão agressivamente quanto os pacientes com diabetes em estado avançado. A segunda descoberta foi que o dano ao nervo aumentou tão rápido em locais na parte superior das coxas dos pacientes quanto nos dedos dos pés e pés dos pacientes, onde eles realmente perceberam seus sintomas.

“Este estudo reforça a ideia de que a neuropatia precoce tende a progredir ”, diz Michael Polydefkis 93, professor de neurologia e autor sênior do artigo.“ Os médicos da atenção primária sempre devem levar isso a sério, mesmo se o paciente estiver apenas falando sobre um leve entorpecimento. ”

fato de que o pré-diabetes pode causar neuropatias tão graves quanto o diabetes desenvolvido é relativamente bem conhecido entre neurologistas e endocrinologistas, diz Khoshnoodi, mas não é suficientemente apreciado pelos médicos generalistas de atenção primária. O estudo sequencial de biópsia de pele deve ser um alerta, diz ele. “Se esperarmos até que esses pacientes tenham neuropatia de fibras grossas, perderemos tempo e função nervosa desnecessariamente”, diz ele. “Este é mais um motivo para sermos agressivos no controle dos níveis de glicose dos pacientes.”

Deixada sem supervisão, diz Polydefkis, a neuropatia periférica pode progredir para tipos mais graves de disfunção neurológica, incluindo problemas de equilíbrio, regulação da pressão arterial e dificuldades para caminhar. Neste estudo, 14 dos 52 pacientes com neuropatia de fibras finas progrediram para neuropatia leve de fibras grandes, o que significa que seus reflexos do tornozelo foram reduzidos e eles ficaram menos sensíveis às vibrações de um diapasão. Esses problemas costumam ser um prelúdio para déficits mais graves de movimento e sensação.

Embora Loughran tenha chegado à Johns Hopkins tarde demais para participar daquele estudo sequencial de biópsia de pele, as três amostras retiradas de seu tornozelo confirmaram que sua pele tinha uma densidade significativamente reduzida de nervos de fibras pequenas – o sinal clássico da neuropatia periférica de pequenas fibras. Loughran diz que ficou grato por ter um diagnóstico definitivo após meses de confusão e ansiedade. Embora atualmente não existam tratamentos que revertam prontamente a neuropatia na situação de Loughran, a dor da neuropatia periférica pode ser aliviada com várias combinações de medicamentos anticonvulsivantes, antidepressivos e analgésicos opióides.

Nenhum desses medicamentos podem curar a doença ou mesmo retardar sua progressão. O que pode retardar a progressão da neuropatia – pelo menos para muitos pacientes – é a correção da causa subjacente. Se a neuropatia do paciente for causada principalmente por diabetes ou pré-diabetes, o controle rigoroso dos níveis de glicose no sangue por meio de dieta, exercícios e medicamentos pode resolver o problema. Se a neuropatia é causada por deficiência de vitamina B12, isso geralmente é simples de corrigir. Se a quimioterapia é a vilã, o paciente e seu oncologista podem considerar uma mudança no tratamento.

“As biópsias de pele podem nos dizer exatamente quanta neuropatia você tem, mas não nos dizem nada sobre a causa ”, diz Ahmet Hoke, professor de neurologia e outro dos autores do estudo.“ O exame de sangue se torna fundamental.O exame de sangue nos ajuda a estabelecer a etiologia. ”

No caso de Loughran, o exame de sangue sugeriu fortemente o pré-diabetes. Ele está agindo de acordo. “Eu cortei os refrigerantes”, diz ele, “e estou tentando voltar a me exercitar.”

Para muitos pacientes, essa última etapa é mais fácil falar do que fazer. “Dizemos a eles para se exercitarem”, diz Polydefkis, “mas o exercício pode ser intolerável por causa da dor em queimação e choques elétricos em seus pés. É por isso que é tão importante encontrar a combinação certa de medicamentos para manter os sintomas da neuropatia sob controle. Esses medicamentos não curam a neuropatia, mas permitem que os pacientes sejam mais ativos, o que, por sua vez, ajuda no controle da glicose quando o diabetes é um fator ”. Natação e outros exercícios que não sustentam peso costumam ser as melhores opções, acrescenta Polydefkis.

Hoke observa que o estudo de biópsia de pele sequencial também lançou luz sobre a questão ainda não resolvida de por que exatamente diabetes e pré-diabetes tendem a prejudicar o nervos. Algumas teorias enfatizam o fato de que os neurônios sensoriais mais longos, que se estendem da coluna até os dedos dos pés, têm enormes necessidades metabólicas por causa de suas proporções extremas entre superfície e volume. As disfunções metabólicas associadas ao diabetes, de acordo com essa teoria, tornam difícil para os neurônios longos equilibrar suas necessidades de energia e, eventualmente, eles param de funcionar adequadamente. Outros cientistas enfatizaram um modelo mais simples e mecânico. Diabetes, dizem eles, lentamente danifica os vasos sanguíneos que fornecem oxigênio e nutrientes aos nervos. A neuropatia diabética, nessa visão, é principalmente um problema da vasculatura.

Os estudos da Johns Hopkins tendem a apoiar a teoria metabólica, afirmam Hoke e Polydefkis (embora ambos acrescentem que problemas provavelmente contribuem). “O que é tão interessante”, diz Hoke, “é que vemos danos que são tão graves no pré-diabetes quanto no diabetes. Isso sugere que não é a quantidade total de glicose que está causando a neuropatia, mas sim que são as flutuações rápidas nos níveis de glicose. Há algo nessas flutuações que as células nervosas não toleram. ”

E quanto aos pacientes que foram diagnosticados com diabetes ou pré-diabetes, mas não apresentam sintomas de neuropatia? “Se eu estivesse nessa situação, estaria vigilante”, diz Polydefkis. “Há razões para acreditar que já está ocorrendo lesão nervosa nesses pacientes. Eu teria muito cuidado ao tentar manter meus níveis de glicose estáveis. ”

A história de Howell Todd começou muito como a de Loughran. Ele se aposentou como presidente de uma universidade em 2001, mudando-se para uma fazenda de 55 acres na zona rural do Tennessee. Ele esperava passar seus dias lendo e cultivando. Não muito depois de se aposentar, no entanto, ele começou a notar um formigamento estranho nos pés quando se exercitou em seu aparelho elíptico.

“No início, era apenas desconfortável”, diz ele. “Depois, começou a ficar progresso. Cheguei a um ponto em que eu acordava às 2h30 da manhã com os pés em chamas. ”

Em 2012, ele voou para a Johns Hopkins para um exame físico. Como Loughran, Todd fez biópsias de pele que indicavam claramente a neuropatia periférica. Ao contrário de Loughran, no entanto, Todd revelou não ter uma causa subjacente identificável – sem diabetes ou pré-diabetes, sem hiperlipidemia, sem deficiência de B12. Esse é um dos cerca de 20% dos casos de neuropatia periférica classificados como idiopáticos.

Esses são os casos que Polydefkis considera mais frustrantes. Tudo o que ele pode fazer como neurologista é sugerir medicamentos para manter os sintomas sob controle. (Ele recomendou que Todd iniciasse um regime diário de pregabalina e tramadol, uma combinação que Todd diz que o serviu bem por quatro anos.)

Todd diz que está feliz por ter feito a jornada até Johns Hopkins, mesmo se não houver cura milagrosa à mão. “O Dr. Polydefkis tinha maneiras excelentes ao lado do leito”, diz ele. “Ele e todos os presentes reservaram um tempo para conversar comigo. Vou fazer 73 neste outono e ainda posso fazer o trabalho de manutenção na fazenda, desde que eu respeite meus limites. Não acho que teria feito isso sem os medicamentos que ele sugeriu. ”

Embora atualmente não haja tratamentos que revertam prontamente a neuropatia periférica, os pesquisadores da Johns Hopkins estão analisando uma série de alvos moleculares potenciais para medicamentos e também estão ativamente envolvidos no planejamento de ensaios clínicos.

Hoke tem estudado medicamentos que podem oferecer proteção às células nervosas de pacientes com câncer antes de iniciarem a quimioterapia. Em 2014, ele e seus colegas examinaram milhares de compostos de uma biblioteca de drogas da Johns Hopkins. Eles descobriram que a etoxiquina – um antioxidante que às vezes é usado como aditivo na ração – parece proteger os nervos expostos ao paclitaxel e à cisplatina, duas das drogas quimioterápicas mais notoriamente neurotóxicas. Nos últimos meses, Hoke e Polydefkis também testaram a etoxiquina em modelos animais de neuropatia diabética, com resultados promissores.Para aproximar esses estudos dos ensaios clínicos em humanos, a equipe recebeu recentemente uma das doações inaugurais do Fundo Louis B. Thalheimer para Pesquisa Translacional, um novo esforço da Johns Hopkins para acelerar o desenvolvimento de descobertas universitárias.

A Polydefkis também está envolvida em um ensaio clínico internacional de um novo medicamento que pode ser eficaz contra um distúrbio neuropático hereditário raro e devastador. A doença, conhecida como polineuropatia amilóide familiar transtirretina, afeta cerca de 10.000 pessoas em todo o mundo, geralmente aparecendo na meia-idade.

“A proteína transtirretina normalmente tem uma estrutura de trevo de quatro folhas”, diz Polydefkis. “Mas em pessoas quem herda essa condição, tem uma estrutura malformada e aglomerados dentro dos nervos. Quando esses depósitos se acumulam, os nervos periféricos começam a funcionar mal e o paciente apresenta neuropatia periférica. A doença eventualmente envolve nervos sensoriais, motores e autonômicos, e é fatal. ”

O ensaio clínico em andamento está avaliando um medicamento conhecido como patisiran, que inibe a produção de proteínas malformadas pelo fígado. Polydefkis e seus colegas têm uma função específica: examinar biópsias de pele enviadas a cada poucos meses por participantes de testes em todo o mundo. “Temos recebido biópsias do Brasil, da Noruega, de todos os tipos de lugares”, disse Polydefkis. “Vimos algumas melhorias dramáticas nos nervos desses pacientes. É um exemplo de uma forma grave de neuropatia periférica, uma forma fatal, que parece estar mudando diante de nossos olhos. ”

Loughran, entretanto, se inscreveu para um estudo que monitorará de perto o estado neuropático dos pacientes , controle da glicose, pressão arterial e uma ampla variedade de outras variáveis, com o objetivo de desenvolver uma compreensão mais profunda de como esses fatores afetam uns aos outros.

“Meus sintomas estão melhorando gradualmente”, diz ele. ” finalmente cheguei ao ponto em que posso pelo menos fazer algum exercício. Inicialmente eram os dois pés – na frente, atrás, em toda parte. Agora é regredido apenas para a planta dos pés. E agora que ouvi sobre esse possível pré-diabetes, vou voltar para a academia. ”