História da aspirina

A principal virada para os medicamentos salicilatos ocorreu em 1763, quando uma carta do capelão inglês Edward Stone foi lida em uma reunião de a Royal Society, descrevendo o poder dramático do extrato de casca de salgueiro para curar a febre – uma constelação mal definida de sintomas, incluindo febre intermitente, dor e fadiga, que se referia principalmente à malária. Inspirado pela doutrina das assinaturas para buscar um tratamento para a febre perto das águas salobras que sabidamente a causavam, Stone provou a casca de um salgueiro em 1758 e notou uma adstringência que lembrava o padrão – e caro – da cura da febre. Casca peruana. Ele coletou, secou e pulverizou uma quantidade substancial de casca de salgueiro e, ao longo dos cinco anos seguintes, testou-a em várias pessoas com febre e enjoo. Em sua carta, Stone relatou sucesso consistente, descrevendo os efeitos do extrato de salgueiro como idênticos aos da casca do Peru, embora um pouco menos potentes. (Na verdade, o ingrediente ativo da casca do Peru era a quinina, que atacou a causa infecciosa da malária, enquanto a O ingrediente ativo do extrato de salgueiro, a salicina, aliviava os sintomas da malária, mas não conseguia curá-la.) A carta de Stone (atribuída erroneamente a Edmund em vez de Edward Stone) foi impressa em Philosophical Transactions, e no final do século 18 o salgueiro ganhando popularidade como um substituto barato para a casca do Peru .:17-34

No século 19, quando a jovem disciplina da química orgânica começou a crescer na Europa, os cientistas tentaram isolar e purificar os componentes ativos de muitos medicamentos, incluindo casca de salgueiro. Após tentativas malsucedidas dos químicos italianos Brugnatelli e Fontana em 1826, Johann Buchner obteve cristais de salicina relativamente puros em 1828; no ano seguinte, Henri Leroux desenvolveu outro procedimento para extrair rendimentos modestos de salicina. Em 1834, o farmacêutico suíço Johann Pagenstecher descobriu o que ele pensava ser uma nova substância para reduzir a dor, isolada do remédio comum de meadowsweet (Spiraea ulmaria, agora chamada Filipendula ulmaria). Em 1838, o químico italiano Raffaele Piria descobriu um método para obter uma forma ácida mais potente do extrato de salgueiro, que ele chamou de ácido salicílico. O químico alemão que estava trabalhando para identificar o extrato de Spiraea, Karl Jacob Löwig, logo percebeu que era na verdade o mesmo ácido salicílico que Piria havia encontrado.:38-40

Remédios salicilatos, incluindo salicina, ácido salicílico e salicilato de sódio, eram difíceis de extrair plantas e, em 1860, Hermann Kolbe descobriu uma maneira de sintetizar o ácido salicílico.:48 Ao longo do final dos anos 1800, o uso de salicilatos cresceu consideravelmente, e os médicos sabiam cada vez mais o que esperar desses medicamentos: redução da dor, febre e inflamação. No entanto, os efeitos colaterais desagradáveis, particularmente irritação gástrica, limitaram sua utilidade,: 46–55, assim como sua intensa amargura. Na década de 1880, a indústria química alemã, iniciada com o lucrativo desenvolvimento de corantes a partir do alcatrão de carvão, estava se ramificando para investigar o potencial de novos medicamentos derivados do alcatrão.:40-46 O ponto de virada foi o advento do Kalle & A antifebrina da empresa, a versão de marca do conhecido derivado de acetanilida, cujas propriedades redutoras de febre foram descobertas por acidente em 1886. O sucesso da antifebrina inspirou Carl Duisberg, o chefe de pesquisa da pequena firma de tingimento Friedrich Bayer & Company, para iniciar uma busca sistemática por outros redutores de febre químicos. Os químicos da Bayer logo desenvolveram a fenacetina, seguida pelos sedativos Sulfonal e Trional.:62-65

Síntese do ácido acetilsalicílicoEdit

Ao assumir o controle do gerenciamento geral da Bayer em 1890, Duisberg começou para expandir o programa de pesquisa de medicamentos da empresa. Ele criou um grupo farmacêutico para a criação de novos medicamentos, liderado pelo ex-químico universitário Arthur Eichengrün, e um grupo de farmacologia para testar os medicamentos, liderado por Heinrich Dreser (começando em 1897, após períodos sob Wilhelm Siebel e Hermann Hildebrandt). Em 1894, o jovem químico Felix Hoffmann ingressou no grupo farmacêutico. Dreser, Eichengrün e Hoffmann seriam as figuras-chave no desenvolvimento do ácido acetilsalicílico como a droga Aspirina (embora seus respectivos papéis tenham sido objeto de alguma controvérsia): 65-68

Em 1897, Hoffmann começou trabalhando para encontrar um substituto menos irritante para o ácido salicílico. É geralmente aceito que ele se voltou para essa ideia porque seu pai estava sofrendo os efeitos colaterais de tomar salicilato de sódio para reumatismo.: 68

Em 1853, Charles Frédéric Gerhardt publicou os primeiros métodos para preparar ácido acetilsalicílico.:46-48 No decorrer de seu trabalho sobre a síntese e propriedades de vários anidridos de ácido, ele misturou cloreto de acetila com um sal de sódio do ácido salicílico (salicilato de sódio). Seguiu-se uma vigorosa reação e o derretimento resultante logo se solidificou. Como nenhuma teoria estrutural existia naquela época, Gerhardt chamou o composto de “anidrido salicílico-acético” (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Quando Gerhardt tentou dissolver o sólido em uma solução diluída de carbonato de sódio, ele imediatamente se decompôs em sais de sódio dos ácidos salicílico e acético. Em 1859, um químico austríaco, Hugo von Gilm, obteve ácido acetilsalicílico analiticamente puro (que ele chamou de acetylierte Salicylsäure, ácido salicílico acetilado) por uma reação de ácido salicílico e cloreto de acetila. Em 1869, Schröder, Prinzhorn e Kraut repetiram as sínteses de Gerhardt (do salicilato de sódio) e de von Gilm (do ácido salicílico) e concluíram que ambas as reações deram o mesmo composto – ácido acetilsalicílico. (Prinzhorn é creditado no artigo por conduzir os experimentos.) Eles foram os primeiros a atribuir a ela a estrutura correta com o grupo acetil conectado ao oxigênio fenólico.

É provável que Hoffmann tenha feito como a maioria dos químicos fez sempre feito, começando pelo estudo da literatura e recriando os métodos publicados.:70 Em 10 de agosto de 1897 (de acordo com seus cadernos de laboratório), Hoffmann encontrou um método melhor para fazer ASA, a partir de ácido salicílico refluído com anidrido acético.:69-71: 25

Eichengrün enviou ASA para o grupo de farmacologia de Dreser para teste, e os resultados iniciais foram muito positivos. A próxima etapa normalmente teria sido os ensaios clínicos, mas Dreser se opôs a futuras investigações de ASA por causa do ácido salicílico ” s reputação de enfraquecer o coração – possivelmente um efeito colateral das altas doses freqüentemente usadas para tratar reumatismo. O grupo de Dreser logo estava ocupado testando o próximo sucesso químico de Felix Hoffmann: diacetilmorfina (que a equipe da Bayer logo chamou de heroína por causa do sentimento heróico que isso lhes proporcionou). Eichengrün, frustrado com a rejeição de Dreser ao ASA, foi diretamente ao representante da Bayer em Berlim, Felix Goldmann, para providenciar testes discretos com médicos. Embora os resultados desses testes também tenham sido muito positivos, sem relatos das complicações típicas do ácido salicílico, Dreser ainda contestou. No entanto, Carl Duisberg interveio e agendou o teste completo. Logo, Dreser admitiu o potencial do ASA e a Bayer decidiu prosseguir com a produção. Dreser escreveu um relatório das descobertas para divulgar a nova droga; nele, ele omitiu qualquer menção a Hoffmann ou Eichengrün.: 71-74: 25-26 Ele também seria o único dos três a receber royalties pelo medicamento (para testá-lo), uma vez que não era elegível para nenhuma patente que os químicos pudessem tirar para criá-lo. Por muitos anos, porém, ele atribuiu a descoberta da aspirina somente para Hoffmann.:71–74:22–26

A controvérsia sobre quem foi o principal responsável pelo desenvolvimento da aspirina se espalhou por grande parte do século XX e no século XXI. Embora a origem da aspirina estava em pesquisa acadêmica e a Bayer não foi a primeira a sintetizá-la, em 2016 a Bayer ainda descrevia Hoffman como tendo “descoberto uma substância antiinflamatória para aliviar a dor, baixar a febre e”. Historiadores e outros também questionaram os primeiros relatos da Bayer sobre a síntese da Bayer, em que Hoffmann foi o principal responsável pela descoberta da Bayer. Em 1949, pouco antes de sua morte, Eichengrün escreveu um artigo, “Cinquenta anos de Asprin”, alegando que não havia contado a Hoffmann o propósito de sua pesquisa, o que significa que Hoffmann apenas executou o plano de pesquisa de Eichengrün e que a droga iria nunca teriam ido ao mercado sem sua direção. Essa afirmação foi posteriormente apoiada por pesquisas conduzidas pelo historiador Walter Sneader. Axel Helmstaedter, Secretário-Geral da Sociedade Internacional para a História da Farmácia, posteriormente questionou a novidade da pesquisa de Sneader, observando que vários artigos anteriores discutiram a controvérsia Hoffmann-Eichengrün em detalhes. A Bayer contestou Sneader em um comunicado à imprensa afirmando que, de acordo com os registros, Hoffmann e Eichengrün ocupavam posições iguais, e Eichengrün não era o supervisor de Hoffmann. Hoffmann foi citado na patente dos EUA como o inventor, que Sneader não mencionou. deixou a Bayer em 1908, teve várias oportunidades de reivindicar a prioridade e nunca tinha feito isso antes de 1949; ele não reivindicou nem recebeu qualquer porcentagem do lucro das vendas de aspirina.

Nomeando o drugEdit

O nome Aspirina foi derivado do nome do químico ASA — Acetylspirsäure em alemão.Spirsäure (ácido salicílico) foi nomeado em homenagem à planta meadowsweet, Spirea ulmaria, da qual poderia ser derivado.:40 A aspirina tomou a- para a acetilação, -spir- de Spirsäure, e adicionou -in como um nome de medicamento típico que termina em fazer é fácil dizer. Na rodada final de propostas de nomes que circularam pela Bayer, tudo se resumiu a Aspirina e Euspirina; A aspirina, eles temiam, poderia lembrar os clientes da aspiração, mas Arthur Eichengrün argumentou que Eu- (que significa “bom”) era inapropriado porque geralmente indicava uma melhora em relação a uma versão anterior de uma droga semelhante. Como a substância em si já era conhecida, a Bayer pretendia usar o novo nome para estabelecer sua droga como algo novo; em janeiro de 1899, eles concordaram com a aspirina.:73:27

Rights and saleEdit

Sob a liderança de Carl Duisberg, a Bayer estava firmemente comprometida com os padrões de drogas éticas, ao invés de medicamentos patenteados. Os medicamentos éticos eram aqueles que só podiam ser obtidos por meio de um farmacêutico, geralmente com receita médica. Anunciar medicamentos diretamente aos consumidores foi considerado antiético e fortemente contestado por muitas organizações médicas; esse era o domínio dos medicamentos patenteados. Portanto, a Bayer se limitou a comercializar a aspirina diretamente aos médicos.:80-83

Quando a produção da aspirina começou em 1899, a Bayer enviou pequenos pacotes do medicamento a médicos, farmacêuticos e hospitais, aconselhando-os sobre a aspirina “s usa e encorajando-os a publicar sobre os efeitos e eficácia da droga. À medida que os resultados positivos surgiam e o entusiasmo crescia, a Bayer buscou garantir a patente e a marca registrada sempre que possível. Não era elegível para patente na Alemanha (apesar de ter sido aceito brevemente antes da decisão ser anulada), mas a Aspirina foi patenteada na Grã-Bretanha (registrada em 22 de dezembro de 1898) e nos Estados Unidos (Patente dos EUA 644.077 emitida em 27 de fevereiro de 1900). A patente britânica foi anulada em 1905, a patente americana também foi sitiada, mas acabou sendo mantida.:77-80

Diante da crescente concorrência legal e ilegal para o ASA comercializado globalmente, a Bayer trabalhou para cimentar a conexão entre Bayer e Aspirina. Uma estratégia que desenvolveu foi mudar da distribuição de pó de aspirina para farmacêuticos para prensar em forma de comprimido para a distribuição de comprimidos padronizados – completos com o distintivo logotipo da cruz da Bayer. Em 1903 a empresa montou uma subsidiária americana, com uma fábrica convertida em Rensselaer, Nova York, para produzir Aspirina para o mercado americano sem pagar taxas de importação. A Bayer também processou os mais flagrantes violadores de patentes e contrabandistas. As tentativas da empresa de manter suas vendas de aspirina incitaram críticas de jornalistas criminosos e da Associação Médica Americana, especialmente após a Lei de Alimentos e Medicamentos Puros de 1906, que impediu que medicamentos de marca registrada fossem listados na Farmacopeia dos Estados Unidos; a Bayer listou ASA intencionalmente nome genérico complicado (éster de ácido monoacético de ácido salicílico) para desencorajar os médicos a referirem-se a qualquer coisa que não seja aspirina.:88-96:28-31