Esquizofrenia de Início na Infância

Nenhuma etiologia única definida de esquizofrenia foi identificada. A maioria das teorias aceita contribuições genéticas e ambientais para a causa da esquizofrenia de início na infância (COS).

Uma revisão dos dados do Estudo Longitudinal de Risco Ambiental de Crianças Britânicas descobriu que os sintomas psicóticos da infância são familiares e hereditários. Esses sintomas estão associados a fatores de risco social; deficiências cognitivas aos 5 anos; fatores de risco de criação doméstica; problemas comportamentais, emocionais e educacionais aos 5 anos; e condições comórbidas, como automutilação. Portanto, os transtornos psicóticos infantis podem ser um marcador de um processo de desenvolvimento prejudicado.

Além disso, em comparação com o início normal da esquizofrenia no final da adolescência ou início da idade adulta, o surgimento de esquizofrenia de início precoce durante a infância pode ser devido ao aumento da carga genética para esquizofrenia ou danos iniciais do sistema nervoso central (SNC) devido a um fator ambiental.

Risco genético

Vários fatores sugerem um risco genético. Parentes de primeiro grau de pacientes com esquizofrenia de início precoce (EOS) têm um risco 5 a 20 vezes maior de desenvolver esquizofrenia em comparação com a população em geral. Parentes de primeiro grau de crianças com esquizofrenia têm uma taxa de prevalência mais alta de esquizofrenia e transtornos do espectro da esquizofrenia. Um estudo com gêmeos na Dinamarca concluiu que o gêmeo de um paciente com esquizofrenia tinha um risco 4,7 vezes maior de desenvolver esquizofrenia se o primeiro gêmeo fosse diagnosticado ou apresentasse doença antes dos 22 anos de idade. Eles não estudaram faixas de idade mais específicas abaixo de 22 anos, mas disseram (com base em suas divisões de idade acima de 22 anos) que a diminuição geral da idade no primeiro diagnóstico aumentou significativamente o risco de diagnóstico de segundo gêmeo.

No Pittsburgh High-Risk Study, as descobertas entre jovens parentes de pacientes com esquizofrenia incluíram o seguinte:

• Alta proporções da psicopatologia do eixo I, especialmente transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e transtorno de conduta

• Aumento da emoção expressa entre parentes

• Uma tendência para mais psicopatologia na prole de parentes com alta emoção expressa

• Atenção prejudicada , memória operacional espacial e funções executivas

• Aumento de sinais neurológicos moles

• Reduções de volume na amígdala, hipocampo e giro temporal superior

• Diminuição do sono de ondas lentas

Parentes de primeiro grau de indivíduos com esquizofrenia têm prejuízo nos movimentos oculares de perseguição suave semelhante ao encontrado no exame de pacientes com ª esquizofrenia. Um estudo descobriu que irmãos saudáveis de pacientes com COS tinham diminuição da massa cinzenta cerebral no mesmo padrão que foi visto nos pacientes.

O exame de pacientes do National Institute of Mental Health com início de esquizofrenia antes dos 13 anos revelou uma taxa de 10% de anormalidades citogenéticas. Certas mutações do genoma também foram significativamente associadas à EOS, incluindo a síndrome de deleção 1q21.1, 15q13.3 e 22q11.2 e podem ser responsáveis por 0,5% –1% dos casos. Além disso, associações com vários genes de susceptibilidade à esquizofrenia em coortes de pacientes adultos foram replicadas em pacientes com esquizofrenia de início na infância, incluindo DAOA, NRG1, DTNBP1 e GAD1. Um estudo com pacientes chineses Han descobriu que o gene rs139887 em SOX10 estava associado a homens com esquizofrenia de início precoce. Um estudo diferente com 385 pacientes chineses Han encontrou um polimorfismo específico no receptor de serotonina 2A para “conferir suscetibilidade à esquizofrenia com idade precoce de início”. Descobriu-se que variações genéticas raras de miRNA (envolvidas no desenvolvimento do cérebro) são 50% mais prevalentes em pacientes com esquizofrenia de início precoce do que na população controle. Também havia um excesso de novas variantes de número de cópias que se sobrepunham ou interrompiam genes conhecidos em pacientes quando comparados com os cromossomos de “controle” dos pais não transmitidos. Um estudo de caso publicado em Boston revelou dois pacientes que desenvolveram esquizofrenia antes dos 7 anos de idade que possuíam variantes do número de cópias em 16p13.11, um locus associado à esquizofrenia de início na idade adulta e transtorno do espectro do autismo.

Um estudo de 177 pacientes na Suécia encontrou maior hipometilação global de DNA (transmitindo instabilidade genética) em leucócitos de pacientes com esquizofrenia em comparação com controles, com este achado ainda mais pronunciado em pacientes com esquizofrenia de início precoce. {ref204-INVALID REFERENCE} Estudos estão em andamento para investigar a correlação de metilação do DNA e diferenças de gênero na esquizofrenia de início precoce.

Anormalidades neurodesenvolvimentais e neuroanatômicas

Vários estudos descreveram complicações durante a gravidez e o parto em adultos que posteriormente desenvolveram esquizofrenia. A combinação de risco genético e evidência de dano adquirido sugeriu uma teoria do neurodesenvolvimento com anormalidades iniciais do SNC que contribuem para uma maior vulnerabilidade à esquizofrenia mais tarde na vida. Um aumento nas características dismórficas menores sugeriu problemas de início pré-natal. Foi demonstrado que um aumento nas complicações associadas à hipóxia aumenta as chances de desenvolver esquizofrenia de início precoce.

A neuroanatomia de pessoas com COS foi examinada por neuroimagem. Como em adultos com esquizofrenia, o achado mais consistente foi o aumento dos ventrículos laterais. Embora estático em adultos, as anormalidades na morfologia do cérebro evoluem durante a adolescência. A possibilidade de um processo neurodegenerativo foi levantada, mas também questionada.

A literatura revelou uma história convincente para déficits de massa cinzenta em indivíduos com COS. Especificamente, Rapoport et al demonstraram que adolescentes com esquizofrenia têm reduções significativamente maiores na massa cinzenta frontal e temporal volumes do que aqueles observados em controles saudáveis da mesma idade (veja as imagens abaixo). Os pesquisadores também descobriram que crianças com esquizofrenia tinham mais perda de massa cinzenta cortical do que crianças com psicose transitória.

Greenstein et al. relataram que a perda de espessura cortical na esquizofrenia de início na infância parece se localizar com a idade nas regiões pré-frontal e temporal que são vistas em pacientes com esquizofrenia de início na idade adulta, independentemente da medicação. Outro estudo mostrou que pacientes com esquizofrenia de início na infância que preencheram os critérios para remissão tinham massa cinzenta mais espessa nos córtices pré-frontal, temporal e parietal em comparação com pacientes não remitidos, sugerindo uma possível relação da plasticidade cerebral com o prognóstico.

O estudo de alto risco de Edimburgo sugeriu que em sujeitos de alto risco (definidos como sujeitos que tinham pelo menos 2 parentes próximos com esquizofrenia), a mudança de vulnerabilidade para psicose pode ser precedida pela redução do tamanho e deterioração da função do lobo temporal.

Em uma revisão sistemática e meta-análise de 66 artigos comparando o volume do cérebro em pacientes com um primeiro episódio psicótico com o volume em controles saudáveis, a meta-análise sugeriu que todo o cérebro e o volume do hipocampo é reduzido e o volume ventricular é aumentado nos pacientes afetados em relação aos controles saudáveis. Além disso, as varreduras de ressonância magnética do cérebro obtidas em indivíduos com esquizofrenia de início na infância, seus irmãos inteiros não psicóticos e indivíduos de comparação de saúde entre as idades de 10 e 29 anos que mediram os volumes hipocampais total, esquerdo e direito mostraram que os pacientes com início na infância a esquizofrenia teve uma redução fixa nos volumes do hipocampo quando comparada com irmãos não psicóticos e sujeitos de comparação de saúde. Além disso, nenhuma diferença volumétrica ou de trajetória significativa foi observada entre irmãos não psicóticos e indivíduos de comparação saudáveis. Portanto, a diminuição do volume hipocampal pode representar um fenótipo intermediário da doença.

Um estudo de irmãos de pacientes com esquizofrenia de início na infância encontrou uma associação entre diferenças volumétricas do giro frontal superior direito e cerebelo e tarde no desempenho de aprendizagem na tarefa de previsão do tempo ( um teste de aprendizagem de habilidades cognitivas). Os autores sugeriram que algumas dessas anormalidades volumétricas podem ser “endofenótipo potencial para esquizofrenia”. Eles sugeriram que o risco genético era “mais aparente na adolescência”, uma vez que essas anormalidades se normalizaram quando os irmãos atingiram a idade adulta.

Estudos de irmãos não psicóticos de pacientes com esquizofrenia de início na infância mostraram um padrão de déficits de massa cinzenta pré-frontal e temporal durante as primeiras idades que parecem normalizar no momento em que os indivíduos atingem o final da adolescência . Esses resultados foram replicados por Mattai et al., Que também mostraram que irmãos não psicóticos de pacientes com esquizofrenia de início na infância têm déficits de substância cinzenta precoce que melhoram com o tempo, sugerindo que o final da adolescência pode ser um momento crítico para maior localização de déficits em probandos ou normalização em irmãos não psicóticos.

Um estudo que examinou o volume e a forma do estriado comparou pacientes com esquizofrenia de início na infância, seus irmãos e controles saudáveis. Eles descobriram que pacientes com esquizofrenia de início na infância exibiam “diferenças de formato sub-regionais do estriado”, particularmente deslocamento para dentro da parte anterior da cabeça do estriado e deslocamento para fora na parte posterior da cabeça do estriado. Irmãos desses pacientes, pelo menos parcialmente exibiram essas variações de forma .Essas descobertas são de interesse particular, pois “tratos da cabeça do estriado se projetam extensivamente para o córtex pré-frontal”, que mostra déficits de espessura cortical em pacientes com esquizofrenia de início na infância.

Estudos de A conectividade da substância branca na esquizofrenia de início na infância encontrou anormalidades no cuneus esquerdo e direito (lobo occipital, córtex visual) em ambos os pacientes com esquizofrenia de início na infância e seus irmãos, embora eles não pudessem encontrar uma correlação estatisticamente significativa entre essas anormalidades e a gravidade dos sintomas clínicos. Outro estudo de anormalidades da substância branca propôs anormalidades do fascículo longitudinal inferior esquerdo e fascículo fronto-occipital inferior esquerdo como “possíveis biomarcadores de vulnerabilidade para o desenvolvimento de esquizofrenia.” Outro estudo observou déficits de crescimento da substância branca em irmãos não psicóticos de pacientes com esquizofrenia de início na infância, mas esses déficits normalizaram com a idade.

Um estudo revisando dados de ressonância magnética perguntou se a maturação cortical anormal estava confinada aos módulos de desenvolvimento no cérebro. Eles descobriram que pacientes com esquizofrenia de início na infância tinham “trajetórias maturacionais alteradas de áreas corticais” envolvidas no módulo de desenvolvimento cíngulo-fronto-temporal.

Um estudo encontrou pacientes com início na infância esquizofrenia exibia “maturação retardada da conectividade occipitotemporal, com irmãos não afetados exibindo um fenótipo mais brando”. Esse atraso se normalizou nos irmãos não afetados em meados da adolescência e se normalizou nos pacientes com esquizofrenia de início na infância no início da idade adulta. A conectividade occipitotemporal está associada ao fascículo longitudinal inferior, no qual atrasos no desenvolvimento podem estar associados a alucinações.

Pacientes com diagnóstico de esquizofrenia de início na infância apresentaram redução da força da conectividade funcional de curta distância, embora “distâncias anatômicas mais longas fossem relativamente normais no grupo COS”. Os autores desse estudo descobriram que isso é consistente com a ideia de “redução excessiva” das conexões de curta distância “na esquizofrenia de início na infância.

Ao estudar redes de memória de trabalho, descobriu-se que os pacientes diagnosticados com esquizofrenia de início precoce exibiam um padrão anormal semelhante de conectividade do córtex pré-frontal dorsolateral como adultos com diagnóstico de esquizofrenia.

Esquizofrenia infantil. Déficits precoces e tardios de substância cinzenta na esquizofrenia. Áreas de perda de massa cinzenta, mostradas em vermelho e amarelo, espalhadas de trás para frente (da direita para a esquerda) ao longo de 5 anos em dados compostos de varredura de ressonância magnética de 12 adolescentes com esquizofrenia de início na infância, começando aos 14 anos (esquerda). Vermelho e amarelo indicam áreas de maior perda. Fonte: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. Arquivo de mídia NIMH.

Esquizofrenia infantil. Taxa de perda de massa cinzenta. Dados de varredura de ressonância magnética compostos mostrando áreas de perda de massa cinzenta ao longo de 5 anos, comparando 12 adolescentes normais (esquerda) e 12 adolescentes com esquizofrenia de início na infância. Vermelho e amarelo indicam áreas de maior perda. A parte frontal do cérebro está à esquerda. Fonte: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. Arquivo de mídia NIMH.

Uso de cannabis

Evidências de 6 estudos longitudinais em 5 países mostraram que o uso regular de cannabis prevê um risco aumentado de esquizofrenia diagnóstico ou de relato de sintomas de psicose.

Um estudo descobriu que 74% dos indivíduos com transtornos por uso de cannabis tiveram o início do transtorno por uso de cannabis antes do início dos sintomas psicóticos positivos. Esses indivíduos eram predominantemente do sexo masculino, mais jovens no início do estudo, tinham uma idade mais precoce no início dos sintomas positivos, menos realização educacional, um status auto-socioeconômico mais baixo, melhor ajuste social na infância pré-mórbida, uma tendência de ajuste acadêmico na infância pré-mórbida mais pobre, menos anormalidades motoras , mas alucinações e delírios mais graves.

No entanto, na análise multivariada apenas sexo masculino, pior status socioeconômico, melhor ajuste social na infância pré-mórbida e sintomas positivos mais graves no início do estudo foram associados a uma história de transtorno por uso de cannabis ao longo da vida. Os autores concluíram que, embora o uso de cannabis preceda o início da doença na maioria dos pacientes, não existia associação significativa entre o início da doença e os transtornos por uso de cannabis que não fossem explicados por variáveis demográficas e clínicas.

No entanto, outro estudo usou o Cronograma para Transtornos Afetivos e Esquizofrenia para Crianças em Idade Escolar (K-SADS) para avaliar uma possível associação entre o uso de cannabis, eventos traumáticos e sintomas psicóticos na adolescência. O uso de cannabis e traumas na infância foram significativamente associados ao risco de apresentar sintomas psicóticos.Quando o uso de cannabis e o trauma na infância ocorreram no mesmo paciente, o risco de sintomas psicóticos aumentou além do risco apresentado por qualquer um dos fatores isoladamente. No entanto, apenas 14 participantes do estudo relataram sentir sintomas psicóticos. Portanto, essas descobertas devem ser replicadas.

Um estudo de 2012 obteve ressonâncias magnéticas ponderadas em T1 de adolescentes com esquizofrenia de início precoce (EOS), transtornos por uso de cannabis (CUD), EOS mais CUD e controles saudáveis. No grupo EOS e no grupo CUD, a região parietal superior esquerda apresentou menores volumes de substância cinzenta em comparação com controles saudáveis. O grupo combinado EOS / CUD mostrou resultados semelhantes, mas nenhum efeito aditivo foi encontrado. No entanto, o grupo combinado EOS / CUD teve menores volumes de substância cinzenta no tálamo esquerdo em comparação com os grupos CUD e controle saudável.

O uso de cannabis na adolescência, juntamente com uma vulnerabilidade genética específica, pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de esquizofrenia.

A A revisão da literatura de 2015 concluiu que “a cannabis altera o curso da psicose ao desencadear o início precoce da doença em uma população jovem vulnerável”. Embora várias teorias sobre como isso poderia acontecer foram observadas – abuso de substâncias influenciando transtornos psiquiátricos, transtornos psiquiátricos influenciando o abuso de substâncias, processos independentes e mutuamente exclusivos – eles se abstiveram de atribuir a um mecanismo específico.

Trauma na primeira infância

Como afirmado anteriormente, o trauma na primeira infância foi correlacionado a sintomas psicóticos na infância. Um estudo descobriu que 93,1% dos pacientes com esquizofrenia de início precoce “experimentaram eventos adversos na vida durante a infância”, 46,9% tiveram “eventos traumáticos experimentados.”

Especificamente, Arsenault et al. obtiveram dados do Environmental Risk longitudinal Twin Study, que entrevistou mães quando seus filhos tinham 5, 7, 10 e 12 anos sobre se as crianças sofreram maus-tratos por parte de um adulto, bullying de colegas ou envolvimento em um acidente. Quando as crianças tinham 12 anos, foram questionadas sobre experiências de bullying e sintomas psicóticos. Crianças que sofreram maus-tratos por um adulto ou bullying de colegas eram mais prováveis relatar sintomas psicóticos aos 12 anos de idade do que crianças que não sofreram maus-tratos. O achado de maior risco de transtornos psicóticos foi observado se esses eventos ocorreram no início da vida ou mais tarde na infância. Além disso, esse achado permaneceu significativo quando o sexo, socioeconômico privação, problemas de internalização ou externalização, responsabilidade genética das crianças em desenvolver psicose e QI foram controlados.

Além disso, um estudo de coorte prospectivo o f Crianças de 12 anos avaliaram o risco de sintomas psicóticos usando a entrevista de sintomas semelhantes à psicose. Crianças que foram vítimas de bullying com idades de 8 e / ou 10 anos, independente de psicopatologia anterior, adversidade familiar ou QI infantil, tiveram um aumento de 2 vezes no risco de sintomas psicóticos. O risco aumentou quando a vitimização foi crônica ou grave.

Infecções

Um estudo também encontrou uma ligação entre infecções virais do SNC e psicose posterior. Especificamente, uma coorte nacional de crianças nascidas entre 1973-1985 foi seguida pelo uso de registros nacionais suecos para determinar a associação entre infecções do SNC na idade de 0-12 anos e admissões por doenças psicóticas não efetivas a partir do 14º aniversário (N = 2269). Houve um risco ligeiramente aumentado de doença psicótica não eficaz associada a infecções virais do SNC, bem como esquizofrenia. Não houve aumento do risco em relação a infecções bacterianas. A exposição ao vírus da caxumba ou citomegalovírus foi associada a psicose posterior. No entanto, pesquisas adicionais sobre essa correlação são necessárias.

Imunologia

Alguns estão focando sua atenção em marcadores imunológicos como potenciais biomarcadores de esquizofrenia, alguns até mesmo trabalhando para descobrir uma relação causal entre processos imunológicos e esquizofrenia. Um desses estudos implicou um componente autoimune da esquizofrenia, observando que os autoanticorpos associados às plaquetas (PAA) estavam elevados em pacientes com esquizofrenia de início na infância em comparação com um grupo de crianças com diagnóstico de transtorno de conduta. Os autores deste estudo sugeriram medir PAA como um possível biomarcador diagnóstico de esquizofrenia com início na infância. Outro estudo encontrou uma correlação estatisticamente significativa entre os sintomas negativos da esquizofrenia de início precoce e os níveis de IL-4 e IL-10.

Neurotransmissores e esquizofrenia

A maioria dos estudos psicológicos, farmacológicos e de neuroimagem da esquizofrenia de início na infância sugeriram disfunção no córtex pré-frontal e no sistema límbico. O neurotransmissor implicado na fisiopatologia da esquizofrenia é a dopamina.Medicamentos que aumentam a atividade dopaminérgica podem induzir uma psicose esquizofreniforme, e medicamentos que bloqueiam os receptores D2 pós-sinápticos ajudam a aliviar os sintomas da esquizofrenia.

Outros neurotransmissores também podem estar envolvidos na fisiopatologia da esquizofrenia. O glutamato foi implicado com base, em parte, na produção de sintomas psicóticos pela fenciclidina e na presença de disfunção do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). A serotonina pode ser importante. Os novos medicamentos antipsicóticos atípicos têm efeitos serotoninérgicos proeminentes. Estudos preliminares sugerem que o ácido gama-aminobutírico (GABA) pode ser importante. O N-acetilaspartato também pode desempenhar um papel, pois um estudo encontrou níveis mais baixos no córtex pré-frontal e no tálamo em pacientes com esquizofrenia de início precoce. Esses níveis responderam e se normalizaram após seis meses de tratamento com antipsicóticos atípicos.

Diversas etiologias potenciais

Nenhuma etiologia única foi identificada para a esquizofrenia de início na infância e, provavelmente, é multifatorial. Como tal, muitos estão tentando identificar causas potenciais, fatores contribuintes ou biomarcadores relacionados à esquizofrenia de início na infância.

Em um estudo de pacientes em um centro de cuidados terciários nigeriano, os pacientes com psicose de início na infância versus psicose de início na adolescência eram mais propensos a ter mães que estavam doentes durante a gravidez ou a infância. Os autores sugeriram que a doença materna pode ser um componente relevante da esquizofrenia com início na infância. Outro estudo examinou uma possível ligação entre a esquizofrenia de início precoce e o câncer de pulmão de pequenas células maternas. Esses autores suspeitaram de uma conexão devido ao aspecto potencialmente prodrômico da natureza autoimune do câncer de pulmão de pequenas células. O tamanho da amostra era pequeno, mas eles encontraram uma associação estatisticamente significativa entre os dois.

Outro estudo analisou o efeito do estresse oxidativo na patogênese da esquizofrenia. Os autores do estudo descobriram que o status antioxidante total estava significativamente associado à função cognitiva basal na psicose de início precoce (o status antioxidante total baixo estava associado a um desempenho cognitivo inferior.)