Resumo
Os autores descrevem os mecanismos fisiopatológicos que levam ao desenvolvimento de acidose em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica doença e seus efeitos deletérios no resultado e na taxa de mortalidade. Os ajustes compensatórios renais decorrentes da acidose também são descritos em detalhes, com ênfase nas diferenças entre a acidose respiratória aguda e crônica. Os distúrbios ácido-base mistos devido à comorbidade e aos efeitos colaterais de alguns medicamentos nesses pacientes também são examinados e são fornecidas considerações práticas para um diagnóstico correto.
1. Introdução
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é um importante problema de saúde pública. Sua prevalência varia de acordo com o país, idade e sexo. Com base em dados epidemiológicos, a projeção para 2020 indica que a DPOC será a terceira causa de morte em todo o mundo e a quinta causa de incapacidade. Cerca de 15% dos pacientes com DPOC precisam de internação em hospital geral ou unidade de terapia respiratória intensiva por exacerbação aguda, levando a maior uso de recursos médicos e aumento de custos. Embora o prognóstico geral dos pacientes com DPOC tenha melhorado recentemente, a taxa de mortalidade permanece alta e, entre outros, distúrbios ácido-básicos que ocorrem nesses indivíduos podem afetar o resultado.
O objetivo deste artigo é enfocar os principais mecanismos patogênicos que levam aos distúrbios ácido-básicos e suas consequências clínicas em pacientes com DPOC.
2. Hipercapnia e acidose respiratória
Uma complicação importante em pacientes com DPOC é o desenvolvimento de hipercapnia estável.
Em indivíduos saudáveis, cerca de 16.000–20.000 mmol / dia de dióxido de carbono (CO2), derivados da oxidação de nutrientes contendo carbono, são produzidos. Em condições normais, a produção de CO2 é removida pela ventilação pulmonar. Porém, uma alteração nas trocas respiratórias, como ocorre na fase avançada da DPOC, resulta em retenção de CO2. O dióxido de carbono é então hidratado com a formação de ácido carbônico que subsequentemente se dissocia com a liberação de íons hidrogênio (H +) nos fluidos corporais de acordo com a seguinte equação: CO2 + H2O⟹H2CO3⟹ − HCO3 + H +. (1)
Assim, a consequência da hipercapnia devido à alteração das trocas gasosas em pacientes com DPOC consiste principalmente no aumento da concentração de H + e no desenvolvimento de acidose respiratória, também chamada de acidose hipercápnica. De acordo com o método tradicional para avaliar o estado ácido-básico, a equação de Henderson-Hasselbach expressa a relação entre pH (logaritmo da concentração inversa de H +), concentração de íon bicarbonato (−HCO3) e pressão parcial de CO2 (pCO2): pH = 6,1 + log − HCO3 / 0,03pCO2. (2)
É evidente que o pH e a concentração de íons hidrogênio são estritamente determinados pela razão bicarbonato / pCO2, e não por seus valores individuais. Uma mudança no pH pode ser determinada por uma alteração primitiva do numerador dessa equação, ou seja, bicarbonato (distúrbios metabólicos) ou do denominador, ou seja, pCO2 (distúrbios respiratórios). Em ambos os casos, mecanismos compensatórios são ativados para determinar uma variação consensual do outro fator para manter essa razão o mais constante possível e minimizar as mudanças no pH. A extensão dessas mudanças compensatórias são amplamente dependentes daquela da alteração primária e podem ser até certo ponto previstas (resposta compensatória esperada).
Consequentemente, a compensação para a acidose respiratória consiste em um aumento secundário na concentração de bicarbonato , e a gasometria arterial é caracterizada por um pH reduzido, aumento de pCO2 (variação inicial) e aumento dos níveis de bicarbonato (resposta compensatória).
3. Mecanismos compensatórios na acidose respiratória aguda e crônica
A resposta à acidose respiratória ocorre em uma extensão diferente na fase aguda ou crônica. Quando a hipercapnia ocorre de forma aguda, o tamponamento de H + ocorre por proteínas, principalmente a hemoglobina, e outros tampões intracelulares não-bicarbonato, como segue: H2CO3 + −Hb⟹HHb + −HCO3. (3)
A eficácia desse mecanismo é limitada . Nessa condição, para cada aumento de 10 mmHg de pCO2, esperamos apenas 1 mEq de aumento na concentração de bicarbonato.
Posteriormente, as alterações adaptativas renais ocorrem principalmente nas células tubulares proximais do que nos túbulos distais, levando a aumento da reabsorção de bicarbonato e aumento da excreção de ácido titulável e amônio.
A excreção de H + através da membrana apical ocorre por um antiportador Na + / H + (NHE3) e em menor extensão por uma bomba de prótons (Figura 1). O H + secretado no fluido tubular combina-se com os íons bicarbonato filtrados, levando à formação de ácido carbônico. A anidrase carbônica é então dividida em CO2 e H2O. O CO2 se difunde para a célula onde o CO2 é reidratado em ácido carbônico.Isso dá origem ao íon bicarbonato que sai da célula através da membrana basolateral para o interstício por meio de um simportador 3HCO3 / Na (NBCe1), enquanto o H + é secretado novamente para o lúmen. O antiporter Na + / K + ATPase da membrana basolateral, mantendo uma baixa concentração de sódio intracelular, aumenta ainda mais a atividade do NHE3.
Em resumo, a reabsorção de bicarbonato requer anidrase carbônica e está estritamente associada à reabsorção de sódio.
Estudos experimentais mostram que a abundância total de proteínas NHE3 e NBCe1 é regulada positivamente por acidose respiratória crônica. Porém, o principal mecanismo responsável pela elevação do bicarbonato sérico é o aumento da excreção de ácido titulável e amônio, que são estimulados por pCO2 persistentemente elevado.
A amônia (NH3), na célula proximal, é formada pela desaminação da glutamina em ácido glutâmico e depois em alfa-cetoglutarato. Portanto, para cada molécula de glutamina, duas moléculas de amônia são formadas (Figura 2). A amônia se liga ao H + resultando em íon amônio (NH4 +), que é subsequentemente secretado no lúmen tubular renal por NHE3, com NH4 + substituindo H + no transportador e excretado na urina como cloreto de amônio (NH4Cl). Como alternativa, algum NH4 + pode ser secretado no fluido tubular como NH3, onde é então protonado. Assim, a amônia substitui o íon bicarbonato agindo como tampão urinário e ligando o íon hidrogênio. Consequentemente, para cada H + excretado como íon amônio, um “novo −HCO3” é devolvido ao sangue. No entanto, uma reabsorção significativa de NH4 + ocorre no ramo ascendente da alça de Henle. No túbulo distal, o NH4 + reabsorvido é subsequentemente excretado por um transportador NH4 + pertencente à família das glicoproteínas Rh, localizado nas membranas apical e basolateral das células do ducto coletor.
Assim, as células do ducto coletor desempenham um papel fundamental na manutenção do ácido -equilíbrio de base e excreção líquida de ácido. Se o amônio reabsorvido não fosse excretado na urina, seria metabolizado pelo fígado, gerando H +, e uma “nova produção de −HCO3” seria negada.
Inorgânico os fosfatos, particularmente no néfron distal, também desempenham um papel.
H + derivado da degradação do ácido carbônico são excretados no lúmen tubular onde são tamponados por fosfatos (2 − HPO4 + H + ⇒ −H2PO4) , enquanto −HCO3 atravessa a membrana basolateral por meio de um antiportador de troca aniônica (AE) Cl – / – HCO3 (Figura 3).
Os fosfatos então se ligam aos íons hidrogênio substituindo os íons bicarbonato “regenerados”. Curiosamente, a acidemia e a hipercapnia reduzem o limiar de reabsorção de fosfato, disponibilizando assim uma maior quantidade tampão urinário no túbulo distal.
Pendrin é um trocador de bicarbonato / cloreto localizado no domínio apical das células intercaladas tipo B e não A, não B dos dutos coletores (Figura 4). A hipercapnia determina uma redução da expressão da pendrina em até 50%, contribuindo para o aumento do bicarbonato plasmático e diminuição do cloreto plasmático observada na acidose respiratória crônica.
A resposta renal está completa em sua totalidade nt após 3–5 dias, resultando em um novo estado estacionário no qual um aumento de 3,5 mEq na concentração de bicarbonato é esperado para cada aumento de 10 mmHg de pCO2. Então, no cenário de acidose respiratória crônica, a compensação renal oferece proteção de pH mais significativa em contraste com o tamponamento intracelular na situação aguda.
Por exemplo, se considerarmos um aumento agudo de pCO2 para 80 mmHg, a concentração de bicarbonato compensatória aumenta em 4 mEq.
De acordo com a equação de Henderson-Hasselbach, 𝐩𝐇 = 𝟔.𝟏 + 𝐥𝐨𝐠 (𝟐𝟖 / 𝟎.𝟎𝟑 × 𝟖𝟎) = 𝟕.𝟏𝟕. (4)
No último exemplo , a variação do valor do pH é significativamente menor do que no anterior (0,11 versus 0,23 unidades).Isso explica por que a acidose respiratória crônica geralmente é menos grave e melhor tolerada do que a aguda com hipercapnia semelhante. A Figura 5 mostra as diferentes inclinações da relação entre pCO2 e bicarbonato na acidose respiratória aguda e crônica.
4. Consequências clínicas da acidose
A acidose é um indicador de prognóstico adverso e é responsável por vários efeitos deletérios na hemodinâmica e no metabolismo. A acidose causa depressão miocárdica, arritmias, diminuição das resistências vasculares periféricas e hipotensão. Além disso, a acidose hipercápnica é responsável pela fraqueza dos músculos respiratórios, aumento de citocinas pró-inflamatórias e apoptose e caquexia. Além disso, em pacientes com DPOC hipercápnica, uma diminuição do fluxo sanguíneo renal, uma ativação do sistema renina-angiotensina e um aumento dos valores circulantes de hormônio antidiurético, peptídeo natriurético atrial e endotelina-1 foram relatados. Supõe-se que essas anormalidades hormonais possam ter um papel na retenção de sal e água e no desenvolvimento da hipertensão pulmonar, independentemente da presença de disfunção miocárdica.
Dados clínicos e epidemiológicos demonstram claramente que a gravidade da acidose está associada a um mau prognóstico.
No estudo de 139 pacientes com DPOC e insuficiência respiratória, Jeffrey et al. concluíram que a concentração arterial de H + é um importante fator prognóstico para a sobrevida.
Em um estudo retrospectivo de 295 episódios de exacerbação da DPOC, Guy et al. relataram que a intubação e a taxa de mortalidade foram maiores no grupo de pH mais baixo. Da mesma forma, Kettel et al. e Warren et al. relataram maior mortalidade em pacientes com valor de pH na admissão abaixo de 7,23 e 7,26, respectivamente. Plant et al. relataram que os pacientes mais acidêmicos apresentaram maior taxa de mortalidade tanto no grupo com terapia convencional quanto no grupo submetido à ventilação não invasiva. Achados semelhantes foram relatados por artigos mais recentes, confirmando que uma acidose mais grave piora o desfecho de pacientes com DPOC.
O prognóstico de pacientes com DPOC também é adversamente afetado pela comorbidade. A insuficiência renal crônica foi encontrada associada à DPOC em 22–44% dos casos, dependendo da série de estudos e dos critérios diagnósticos. A insuficiência renal pode contribuir para o desenvolvimento de hipertensão, doença vascular arterial periférica e aparecimento de doença isquêmica do coração.
Além disso, quando ocorre insuficiência renal em pacientes com DPOC, o papel compensatório do rim na acidose respiratória pode ser menos eficaz, resultando em uma redução da amoniogênese e produção de acidez titulável com consequente aumento menor de bicarbonato sérico e mais grave acidose. Relatórios clínicos demonstraram que os níveis de bicarbonato nesses pacientes estão inversamente relacionados à sobrevivência e que a insuficiência renal concomitante é preditiva de morte e risco de exacerbação.
Esses estudos clínicos anteriores confirmam indiretamente o papel e a importância da função renal como órgão compensatório em distúrbios ácido-básicos.
5. Distúrbios ácido-base mistos
A acidose respiratória não é o único distúrbio ácido-base observado em pacientes com DPOC. A presença de comorbidades e efeitos colaterais de alguns medicamentos usados no tratamento de pacientes com DPOC causam diversos transtornos. Essas condições são definidas como distúrbios ácido-base mistos.
As principais condições clínicas que levam a um distúrbio ácido-básico misto estão resumidas na Tabela 1. Insuficiência cardíaca, edema agudo de pulmão, insuficiência renal e início de sepse ou hipóxia grave são, por exemplo, as mais causas comuns de acidose metabólica associada à hipercapnia. Abuso de diuréticos com depleção de volume, hipocalemia e uso de esteróides são os fatores mais comumente associados à presença simultânea de alcalose metabólica.
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A alcalose metabólica também pode ser a consequência de uma remoção muito rápida de CO2 em pacientes submetidos à ventilação mecânica. Nesses indivíduos, o rim não é capaz de remover rapidamente o excesso de bicarbonato após a normalização da tensão de CO2, embora alguns autores levantem a hipótese de que os processos de transporte celular podem ter uma “memória” de condições pré-existentes, e o aumento da reabsorção de bicarbonato pode persistir por algum tempo .
Tanto a acidose metabólica quanto a alcalose metabólica podem coexistir com a acidose respiratória. Esse quadro clínico pode ocorrer, por exemplo, em pacientes com DPOC que desenvolvem insuficiência cardíaca e são tratados com altas doses de diuréticos ou que têm insuficiência renal e vômitos ou hipóxia grave e depleção do volume extracelular.
Nestes casos, mesmo que o deslocamento final do pH dependa da prevalência de fatores acidogênicos ou alcalogênicos, da produção e / ou remoção de ambas as bases metabólicas e os ácidos inorgânicos são alterados.
São poucos os estudos investigados sistematicamente sobre distúrbios ácido-básicos em pacientes com DPOC, mas há evidências de que cerca de um terço desses Os pacientes apresentam distúrbios múltiplos, nos quais a acidose respiratória associada à alcalose metabólica é o distúrbio mais freqüentemente encontrado.
A presença de um distúrbio ácido-base misto complica a fisiopatologia clínica e apresenta dificuldades no diagnóstico e tratamento.
Uma limitação do método de Henderson-Hasselbach neste cenário clínico é a dependência do bicarbonato sérico do pCO2. Uma variação no nível de bicarbonato pode ser devido a um distúrbio metabólico ou pode ser consequência de uma variação inicial na pCO2. Nos distúrbios mistos, o nível de bicarbonato pode resultar em um fator de confusão, pois o valor alterado de bicarbonato, por si só, sugere um desequilíbrio ácido-básico, mas não distingue o componente metabólico do respiratório.
Portanto, métodos alternativos foram propostos para melhor quantificar o componente metabólico em distúrbios mistos.
Entre esses, o excesso de base padrão (SBE), o anion gap corrigido (cAG) e o A abordagem de Stewart é a mais utilizada.
O SBE pode ser definido como a quantidade de ácido ou base forte que deve ser adicionada a cada litro de sangue totalmente oxigenado para restaurar o pH a 7,40 a uma temperatura de 37 ° C e o pCO2 mantido a 40 mmHg e concentração de hemoglobina padronizada para 5 g / dL. O cAG é a diferença entre a soma dos cátions principais e dos ânions principais, corrigida pela concentração de albumina e fosfato sérico. No entanto, SBE e cAG não resolvem inteiramente o problema e são criticados.
SBE é uma abordagem que extrapola os resultados “in vitro” para a situação multicompartimental mais complexa da vida real de fluidos corporais porque, in vivo , as cargas de ácido ou base não são apenas tituladas no compartimento do sangue e a capacidade tampão total pode ser diferente da in vitro.
Além disso, o SBE não resolve a interdependência de pCO2 e bicarbonato porque, em distúrbios respiratórios, os ajustes compensatórios renais resultam em alterações no SBE.
O cAG deve revelar a presença de ânions não medidos no sangue e é útil para determinar a causa da acidose metabólica (hiperclorêmica em vez de normoclorêmica), uma vez que ocorreu foi diagnosticado.
A abordagem de Stewart é baseada nos princípios de conservação de massa, neutralidade elétrica e constante de dissociação de eletrólitos e identificou três variáveis independentes que determinam a concentração de íons de hidrogênio em solução : diferença de íons fortes (SID), pCO2 e ácido fraco total (Atot). Embora o método de Stewart proponha uma abordagem diferente, sua confiabilidade em relação ao método tradicional ainda é uma questão debatida. Alguns autores consideram o desempenho diagnóstico do método de Stewart melhor do que a abordagem convencional para avaliar o estado ácido-básico, especialmente para quantificar o componente metabólico, mas outros concluíram que ele não melhora a precisão do diagnóstico e não fornece nenhuma ferramenta para melhor gerenciá-los. distúrbios porque a abordagem tradicional, com apenas pequenos ajustes, pode fornecer as mesmas informações práticas.
Então, quando e como suspeitar de um transtorno misto de acordo com o método tradicional?
Para este propósito, uma abordagem gradual foi proposta por vários autores, e alguns conceitos simples poderiam ajudar a supor a presença de um transtorno misto.
(1) Variação discordante de bicarbonatos e pCO2. Os mecanismos compensatórios têm como objetivo manter a relação bicarbonato / pCO2 constante, sendo a variação primitiva de um dos termos seguida da variação consensual do outro. Portanto, aumento de bicarbonatos e diminuição de pCO2 ou diminuição de bicarbonatos e aumento de pCO2 sugerem um distúrbio misto.
(2) A presença de valor de pH normal e alteração significativa nos níveis de bicarbonatos e pCO2 também sugerem uma mistura Transtorno. Os mecanismos adaptativos não restauram o pH a um valor normal. O pH normal, neste caso, defende a coexistência de dois problemas opostos, em vez de um transtorno simples perfeitamente compensado.
(3) A resposta compensatória é significativamente diferente da resposta esperada. Os níveis de bicarbonato observados ou pCO2 significativamente diferentes do “esperado” comprovam a existência de um transtorno misto. Na verdade, a quantidade de variação compensatória depende da extensão da mudança primitiva e pode ser razoavelmente fornecida. Quando a resposta esperada não ocorre, há é um distúrbio aditivo responsável pela variação de bicarbonato ou pCO2.
(4) Razão Delta, isto é, Δanion gap / ΔHCO3 > 2. Quando um ácido metabólico (HA) é adicionado ao fluido extracelular, ele se dissocia em H + e ânion orgânico (−A). H + reage com uma molécula de bicarbonato, enquanto o ânion orgânico não medido (−A) aumentará o hiato aniônico (cargas positivas menos negativas). Teoricamente, o a variação no hiato aniônico deve ser igual à diminuição do bicarbonato para que a razão entre essas duas mudanças seja igual a 1. No entanto, uma quantidade significativa de ácido orgânico é tamponada por proteínas intracelulares, não por −HCO3, enquanto a maior parte do excesso ânions permanecem na célula extracelular fluidos ular porque eles não atravessam livremente a membrana celular. Consequentemente, em uma acidose metabólica pura, a mudança na concentração de bicarbonato é menor do que o hiato aniônico e a razão delta está entre 1 e 2. Um valor de razão delta acima de 2 indica uma queda menor no bicarbonato do que o esperado com base na mudança no hiato aniônico . Este achado sugere uma alcalose metabólica concomitante ou níveis elevados de HCO3 preexistentes devido à acidose respiratória crônica.
Em qualquer caso, a interpretação da gasometria arterial não pode ignorar os achados da história clínica e do exame físico que podem apoiar uma diagnóstico correto.
Os médicos também devem considerar as condições preexistentes, os medicamentos geralmente tomados, os sintomas apresentados nos últimos dias e horas, bem como o estado de hidratação dos pacientes, a presença de insuficiência cardíaca e renal, diabetes, hipocalemia ou sinais de sepse.
A terapia de distúrbios mistos costuma ser difícil. A tentativa de corrigir o pH a todo custo com o uso de drogas alcalinas ou acidificantes pode ser prejudicial, e a atenção do médico deve ser dada para identificar alterações fisiopatológicas subjacentes.
6. Conclusões
A acidose respiratória devido à hipercapnia é uma complicação comum e grave observada em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica em fase avançada. O desenvolvimento de acidose piora o prognóstico e está associado a maior mortalidade. Os mecanismos de compensação consistem em um aumento da reabsorção renal de bicarbonato e aumento da excreção de H +. Esses ajustes da função renal são mais eficazes na forma crônica e explicam por que esta é menos grave e melhor tolerada do que a aguda. Distúrbios ácido-básicos mistos também são freqüentemente observados em pacientes com DPOC. A história clínica, o exame físico e uma avaliação cuidadosa da gasometria arterial podem ajudar no diagnóstico adequado e na terapia direcionada.