O uso dos seguintes medicamentos é estritamente contra-indicado devido ao potencial de efeitos graves de interação medicamentosa:
Astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida e terfenadina:
Níveis elevados de cisaprida foram relatados em pacientes que receberam claritromicina e cisaprida concomitantemente. Isso pode resultar em prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas, incluindo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes. Efeitos semelhantes foram observados em pacientes tomando claritromicina e pimozida concomitantemente (ver seção 4.3).
Foi relatado que macrolídeos alteram o metabolismo da terfenadina, resultando em níveis aumentados de terfenadina, que ocasionalmente tem sido associada a arritmias cardíacas, tais como prolongamento QT, taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular e torsades de pointes (ver secção 4.3). Em um estudo em 14 voluntários saudáveis, a administração concomitante de claritromicina e terfenadina resultou em um aumento de 2 a 3 vezes no nível sérico do metabólito ácido da terfenadina e no prolongamento do intervalo QT que não levou a nenhum efeito clinicamente detectável . Efeitos semelhantes foram observados com a administração concomitante de astemizol e outros macrolídeos.
Alcalóides do cravinho:
Relatórios pós-comercialização indicam que a coadministração de claritromicina com ergotamina ou di-hidroergotamina foi associada a toxicidade aguda do ergot, caracterizada por vasoespasmo e isquemia das extremidades e outros tecidos, incluindo o sistema nervoso central. A administração concomitante de claritromicina e alcalóides da cravagem está contra-indicada (ver secção 4.3).
Midazolam oral
Quando o midazolam foi coadministrado com comprimidos de claritromicina (500 mg duas vezes por dia), a AUC do midazolam foi aumentou 7 vezes após a administração oral de midazolam. A administração concomitante de midazolam oral e claritromicina está contra-indicada (ver secção 4.3).
Inibidores da HMG-CoA Redutase (estatinas)
A utilização concomitante de claritromicina com lovastatina ou sinvastatina está contra-indicada (ver 4.3 ), visto que essas estatinas são extensamente metabolizadas pelo CYP3A4 e o tratamento concomitante com claritromicina aumenta sua concentração plasmática, o que aumenta o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise. Foram recebidos relatos de rabdomiólise em pacientes tomando claritromicina concomitantemente com essas estatinas. Se o tratamento com claritromicina não puder ser evitado, a terapia com lovastatina ou sinvastatina deve ser suspensa durante o curso do tratamento.
Deve-se ter cuidado ao prescrever claritromicina com estatinas. Nas situações em que o uso concomitante de claritromicina com estatinas não pode ser evitado, recomenda-se prescrever a menor dose registrada de estatina. O uso de uma estatina que não é dependente do metabolismo do CYP3A (por exemplo, fluvastatina) pode ser considerado. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de miopatia.
Efeitos de outros medicamentos na claritromicina
Medicamentos indutores do CYP3A (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, St. John “mosto) pode induzir o metabolismo da claritromicina. Isso pode resultar em níveis subterapêuticos de claritromicina levando a uma eficácia reduzida. Além disso, pode ser necessário monitorar os níveis plasmáticos do indutor CYP3A, que podem ser aumentados devido à inibição de CYP3A por claritromicina (ver também a informação do medicamento relevante para o indutor CYP3A4 administrado). A administração concomitante de rifabutina e claritromicina resultou em um aumento da rifabutina e diminuição dos níveis séricos de claritromicina juntamente com um aumento do risco de uveíte.
Os seguintes medicamentos são conhecidos ou suspeitos de afetar as concentrações circulantes de claritromicina; o ajuste da dosagem de claritromicina ou a consideração de tratamentos alternativos podem ser necessários .
Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina
Fortes indutores do sistema de metabolismo do citocromo P450, como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina podem acelerar o metabolismo da claritromicina e, assim, diminuir os níveis plasmáticos de claritromicina, enquanto aumenta os de 14-OH-claritromicina, um metabólito que também é microbiologicamente ativo. Uma vez que as atividades microbiológicas da claritromicina e 14-OH-claritromicina são diferentes para bactérias diferentes, o efeito terapêutico pretendido pode ser prejudicado durante a administração concomitante de claritromicina e indutores enzimáticos.
Etravirina
Claritromicina a exposição foi diminuída pela etravirina; entretanto, as concentrações do metabólito ativo, 14-OH-claritromicina, aumentaram.Como a 14-OH-claritromicina reduziu a atividade contra o complexo Mycobacterium avium (MAC), a atividade geral contra esse patógeno pode ser alterada; portanto, alternativas à claritromicina devem ser consideradas para o tratamento do MAC.
Fluconazol
A administração concomitante de fluconazol 200 mg por dia e claritromicina 500 mg duas vezes ao dia para 21 voluntários saudáveis levou a aumentos no concentração mínima de claritromicina em estado estacionário média (Cmin) e área sob a curva (AUC) de 33% e 18%, respectivamente. As concentrações no estado estacionário do metabólito ativo 14-OH-claritromicina não foram significativamente afetadas pela administração concomitante de fluconazol. Não é necessário ajuste da dose de claritromicina.
Ritonavir
Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de ritonavir 200 mg a cada oito horas e claritromicina 500 mg a cada 12 horas resultou em uma inibição acentuada de o metabolismo da claritromicina. A Cmax da claritromicina aumentou 31%, a Cmin aumentou 182% e a AUC aumentou 77% com a administração concomitante de ritonavir. Foi observada uma inibição essencialmente completa da formação de 14-OH-claritromicina. Devido à grande janela terapêutica para claritromicina, nenhuma redução da dosagem deve ser necessária em pacientes com função renal normal. No entanto, para pacientes com insuficiência renal, os seguintes ajustes de dosagem devem ser considerados: Para pacientes com CLCR 30 a 60 mL / min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50%. Para pacientes com CLCR < 30 mL / min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 75%. Doses de claritromicina superiores a 1 g / dia não devem ser co-administradas com ritonavir.
Devem ser considerados ajustes de dose semelhantes em pacientes com função renal reduzida quando o ritonavir é usado como potenciador farmacocinético com outros inibidores da protease do HIV incluindo atazanavir e saquinavir (ver seção abaixo, Interações bidirecionais de medicamentos).
Efeito da claritromicina em outros medicamentos
Interações baseadas no CYP3A
Co- a administração de claritromicina, que é conhecida por inibir o CYP3A, e um fármaco principalmente metabolizado pelo CYP3A pode estar associada a elevações nas concentrações do fármaco que podem aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos e adversos do fármaco concomitante.
O uso de claritromicina é contra-indicado em pacientes recebendo os substratos CYP3A astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida e terfenadina devido ao risco de prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas, incluindo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes (ver seções 4.3 e 4.4).
O uso de claritromicina também é contra-indicado com alcalóides da cravagem, midazolam oral, inibidores da HMG CoA redutase metabolizados principalmente pelo CYP3A4 (por exemplo, lovastatina e sinvastatina), colchicina, ticagrelor e ranolazina ( ver seção 4.3).
É necessário cuidado se a claritromicina for coadministrada com outros medicamentos conhecidos como substratos da enzima CYP3A, especialmente se o substrato do CYP3A tiver uma margem de segurança estreita (por exemplo, carbamazepina) e / ou o substrato é extensamente metabolizado por esta enzima. Ajustes posológicos podem ser considerados e, quando possível, as concentrações séricas dos medicamentos metabolizados principalmente pelo CYP3A devem ser monitoradas de perto em pacientes recebendo claritromicina concomitantemente. Os medicamentos ou classes de medicamentos que são conhecidos ou suspeitos de serem metabolizados pela mesma isozima CYP3A incluem (mas esta lista não está completa) alprazolam, carbamazepina, cilostazol, ciclosporina, disopiramida, ibrutinibe, metilprednisolona, midazolam (intravenoso), omeprazol, anticoagulantes orais ( por exemplo, varfarina), antipsicóticos atípicos (por exemplo, quetiapina), quinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam e vinblastina.
Drogas que interagem por mecanismos semelhantes através de outras isoenzimas dentro do sistema do citocromo P450 incluem fenitoína, teofilina valproato.
Antiarrítmicos
Houve relatos pós-comercialização de torsades de pointes ocorrendo com o uso concomitante de claritromicina e quinidina ou disopiramida. Os eletrocardiogramas devem ser monitorados para o prolongamento do intervalo QT durante a coadministração de claritromicina com esses medicamentos. Os níveis séricos de quinidina e disopiramida devem ser monitorados durante a terapia com claritromicina.
Houve notificações pós-comercialização de hipoglicemia com a administração concomitante de claritromicina e disopiramida. Portanto, os níveis de glicose no sangue devem ser monitorados durante a administração concomitante de claritromicina e disopiramida.
Agentes hipoglicêmicos orais / insulina
Com certos medicamentos hipoglicêmicos, como nateglinida e repaglinida, inibição da enzima CYP3A por claritromicina pode estar envolvida e pode causar hipolgycemia quando usada concomitantemente. O monitoramento cuidadoso da glicose é recomendado.
Omeprazol
A claritromicina (500 mg a cada 8 horas) foi administrada em combinação com omeprazol (40 mg por dia) a indivíduos adultos saudáveis. As concentrações plasmáticas de omeprazol no estado estacionário aumentaram (Cmax, AUC0-24 e t1 / 2 aumentaram 30%, 89% e 34%, respetivamente), pela administração concomitante de claritromicina. O valor médio do pH gástrico de 24 horas foi de 5,2 quando o omeprazol foi administrado sozinho e 5,7 quando o omeprazol foi coadministrado com claritromicina.
Sildenafil, tadalafil e vardenafil
Cada um desses inibidores da fosfodiesterase é metabolizado, pelo menos em parte, pelo CYP3A, e o CYP3A pode ser inibido pela claritromicina administrada concomitantemente. A coadministração de claritromicina com sildenafil, tadalafil ou vardenafil provavelmente resultaria em aumento da exposição ao inibidor da fosfodiesterase. A redução das dosagens de sildenafil, tadalafil e vardenafil deve ser considerada quando esses medicamentos são administrados concomitantemente com claritromicina.
Teofilina, carbamazepina
Os resultados dos estudos clínicos indicam que houve um efeito modesto, mas estatisticamente aumento significativo (p≤ 0,05) dos níveis circulantes de teofilina ou carbamazepina quando qualquer um desses medicamentos foi administrado concomitantemente com claritromicina. Pode ser necessário considerar a redução da dose.
Tolterodina
A principal via de metabolismo da tolterodina é a isoforma 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). No entanto, em um subconjunto da população desprovida de CYP2D6, a via de metabolismo identificada é via CYP3A. Neste subconjunto da população, a inibição do CYP3A resulta em concentrações séricas significativamente mais elevadas de tolterodina. Pode ser necessária uma redução na dosagem de tolterodina na presença de inibidores de CYP3A, como claritromicina na população de metabolizadores fracos de CYP2D6.
Triazolobenzodiazepinas (por exemplo, alprazolam, midazolam, triazolam)
Quando midazolam foi coadministrado com comprimidos de claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), a AUC do midazolam aumentou 2,7 vezes após a administração intravenosa de midazolam. Se midazolam intravenoso for coadministrado com claritromicina, o paciente deve ser monitorado de perto para permitir o ajuste da dose. A administração de midazolam por via oromucosa, que poderia contornar a eliminação pré-sistêmica do medicamento, provavelmente resultará em uma interação semelhante à observada após midazolam intravenoso em vez de administração oral. As mesmas precauções também devem ser aplicadas a outras benzodiazepinas que são metabolizadas pelo CYP3A, incluindo triazolam e alprazolam. Para os benzodiazepínicos que não dependem do CYP3A para sua eliminação (temazepam, nitrazepam, lorazepam), é improvável uma interação clinicamente importante com a claritromicina.
Houve relatos pós-comercialização de interações medicamentosas e sistema nervoso central ( SNC) (por exemplo, sonolência e confusão) com o uso concomitante de claritromicina e triazolam. Sugere-se monitorar o paciente quanto aos efeitos farmacológicos aumentados do SNC.
Outras interações medicamentosas
Colquicina
A colchicina é um substrato tanto para CYP3A quanto para o transportador de efluxo, P- glicoproteína (Pgp). Claritromicina e outros macrolídeos são conhecidos por inibir CYP3A e Pgp. Quando a claritromicina e a colchicina são administradas juntas, a inibição da Pgp e / ou CYP3A pela claritromicina pode levar a um aumento da exposição à colchicina. (ver seção 4.3 e 4.4).
Digoxina
A digoxina é considerada um substrato para o transportador de efluxo, a glicoproteína-P (Pgp). A claritromicina é conhecida por inibir a Pgp. Quando a claritromicina e a digoxina são administradas juntas, a inibição da Pgp pela claritromicina pode levar ao aumento da exposição à digoxina. Também foram relatadas concentrações séricas de digoxina elevadas em pacientes recebendo claritromicina e digoxina concomitantemente na vigilância pós-comercialização. Alguns pacientes mostraram sinais clínicos consistentes com a toxicidade da digoxina, incluindo arritmias potencialmente fatais. As concentrações séricas de digoxina devem ser monitoradas cuidadosamente enquanto os pacientes estão recebendo digoxina e claritromicina simultaneamente.
Zidovudina
A administração oral simultânea de comprimidos de claritromicina e zidovudina a pacientes adultos infectados pelo HIV pode resultar em diminuição do equilíbrio -estar as concentrações de zidovudina. Como a claritromicina parece interferir na absorção da zidovudina oral administrada simultaneamente, essa interação pode ser amplamente evitada com o escalonamento das doses de claritromicina e zidovudina para permitir um intervalo de 4 horas entre cada medicamento. Esta interação não parece ocorrer em pacientes pediátricos infectados pelo HIV em suspensão de claritromicina com zidovudina ou didesoxiinosina. Essa interação é improvável quando a claritromicina é administrada por infusão intravenosa.
Fenitoína e valproato
Houve relatos espontâneos ou publicados de interações de inibidores do CYP3A, incluindo claritromicina com medicamentos que não se pensava serem metabolizado pelo CYP3A (por exemplofenitoína e valproato). As determinações dos níveis séricos são recomendadas para esses medicamentos quando administrados concomitantemente com claritromicina. Níveis séricos aumentados foram relatados.
Interações medicamentosas bidirecionais
Atazanavir
Tanto a claritromicina quanto o atazanavir são substratos e inibidores do CYP3A, e há evidências de uma interação medicamentosa bidirecional. A co-administração de claritromicina (500 mg duas vezes ao dia) com atazanavir (400 mg uma vez ao dia) resultou em um aumento de 2 vezes na exposição à claritromicina e uma redução de 70% na exposição à 14-OH-claritromicina, com um aumento de 28% em a AUC do atazanavir. Devido à grande janela terapêutica para claritromicina, nenhuma redução da dosagem deve ser necessária em pacientes com função renal normal. Para pacientes com função renal moderada (depuração da creatinina 30 a 60 mL / min), a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50%. Para pacientes com depuração da creatinina < 30 mL / min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 75% usando uma formulação de claritromicina apropriada. Doses de claritromicina maiores que 1000 mg por dia não devem ser co-administradas com inibidores da protease.
Bloqueadores dos canais de cálcio
Recomenda-se cautela quanto à administração concomitante de claritromicina e bloqueadores dos canais de cálcio metabolizados pelo CYP3A4 (por exemplo, verapamil, amlodipina, diltiazem) devido ao risco de hipotensão. As concentrações plasmáticas de claritromicina, bem como de bloqueadores dos canais de cálcio, podem aumentar devido à interação. Hipotensão, bradiarritmias e acidose láctica foram observadas em pacientes tomando claritromicina e verapamil concomitantemente.
Itraconazol
Tanto a claritromicina quanto o itraconazol são substratos e inibidores do CYP3A, levando a uma interação medicamentosa bidirecional. A claritromicina pode aumentar os níveis plasmáticos de itraconazol, enquanto o itraconazol pode aumentar os níveis plasmáticos de claritromicina. Os pacientes que tomam itraconazol e claritromicina concomitantemente devem ser monitorados de perto para sinais ou sintomas de efeito farmacológico aumentado ou prolongado.
Saquinavir
Tanto a claritromicina quanto o saquinavir são substratos e inibidores do CYP3A, e há evidência de uma interação medicamentosa bidirecional. A administração concomitante de claritromicina (500 mg duas vezes ao dia) e saquinavir (cápsulas de gelatina mole, 1200 mg três vezes ao dia) a 12 voluntários saudáveis resultou em valores de AUC e Cmax de saquinavir no estado estacionário que foram 177% e 187% maiores do que aqueles observados com saquinavir sozinho. Os valores de AUC e Cmax da claritromicina foram aproximadamente 40% mais elevados do que os observados com claritromicina isolada. Não é necessário ajuste de dose quando os dois medicamentos são coadministrados por um período limitado nas doses / formulações estudadas. As observações dos estudos de interação medicamentosa com a formulação de cápsula de gelatina mole podem não ser representativas dos efeitos observados com a cápsula de gelatina dura de saquinavir. As observações de estudos de interação medicamentosa realizados com saquinavir isoladamente podem não ser representativas dos efeitos observados com a terapia com saquinavir / ritonavir. Quando o saquinavir é coadministrado com ritonavir, deve-se considerar os efeitos potenciais do ritonavir na claritromicina (ver seção 4.5: Ritonavir).
Os pacientes que tomam anticoncepcionais orais devem ser avisados se houver diarreia, vômitos ou surtos ocorrer sangramento, existe a possibilidade de falha do anticoncepcional.