FARMACOLOGIA CLÍNICA
Os efeitos terapêuticos das cápsulas de liberação prolongada de cloridrato de diltiazem USP (dosagem de uma vez ao dia) acredita-se que esteja relacionado à sua capacidade de inibir o influxo celular de íons de cálcio durante a desepolarização da membrana do músculo liso cardíaco e vascular.
Mecanismos de ação
Hipertensão
Cápsulas de liberação prolongada de cloridrato de diltiazem (USP) (dosagem uma vez ao dia) produzem seu efeito anti-hipertensivo principalmente pelo relaxamento do músculo liso vascular e a diminuição resultante na resistência vascular periférica. A magnitude da redução da pressão arterial está relacionada ao grau de hipertensão; assim, os indivíduos hipertensos experimentam um efeito anti-hipertensivo, enquanto há apenas uma queda modesta na pressão arterial em normotensos.
Angina
As cápsulas de liberação prolongada de cloridrato de diltiazem USP (dosagem uma vez ao dia) têm demonstrou produzir aumentos na tolerância ao exercício, provavelmente devido à sua capacidade de reduzir a demanda miocárdica de oxigênio. Isso é conseguido por meio de reduções na freqüência cardíaca e na pressão arterial sistêmica em cargas de trabalho submáximas e máximas. O diltiazem demonstrou ser um dilatador potente das artérias coronárias, tanto epicárdicas quanto subendocárdicas. O espasmo da artéria coronária espontâneo e induzido por ergonovina são inibidos pelo diltiazem.
Em modelos animais, o diltiazem interfere com a corrente lenta (despolarizante) no tecido excitável. Causa o desacoplamento da excitação-contração em vários tecidos miocárdicos, sem alterações na configuração do potencial de ação. O diltiazem produz relaxamento do músculo liso vascular coronário e dilatação das artérias coronárias grandes e pequenas em níveis de droga que causam pouco ou nenhum efeito inotrópico negativo. Os aumentos resultantes no fluxo sanguíneo coronário (epicárdico e subendocárdico) ocorrem em modelos isquêmicos e não isquêmicos e são acompanhados por reduções dependentes da dose na pressão arterial sistêmica e diminuições na resistência periférica.
Efeitos hemodinâmicos e eletrofisiológicos
Como outros antagonistas dos canais de cálcio, o diltiazem diminui a condução sinoatrial e atrioventricular em tecidos isolados e tem um efeito inotrópico negativo em preparações isoladas. No animal intacto, o prolongamento do intervalo AH pode ser visto em doses mais altas.
No homem, o diltiazem previne o espasmo da artéria coronária espontâneo provocado por andergonovina. Causa uma diminuição na resistência vascular periférica e uma queda modesta na pressão arterial em indivíduos normotensos e, em estudos de tolerância ao exercício em pacientes com doença cardíaca isquêmica, reduz o produto freqüência cardíaca-pressão arterial para qualquer carga de trabalho. Os estudos até o momento, principalmente em pacientes com boa função ventricular, não revelaram evidências de um efeito inotrópico negativo; o débito cardíaco, a fração de ejeção e a pressão diastólica final do ventrículo esquerdo não foram afetados. Esses dados não têm valor preditivo com relação aos efeitos em pacientes com função ventricular deficiente, e aumento da insuficiência cardíaca foi relatado em pacientes com comprometimento preexistente da função ventricular. Existem ainda poucos dados sobre a interação do diltiazem e betabloqueadores em pacientes com função ventricular deficiente. A freqüência cardíaca em repouso geralmente é ligeiramente reduzida pelo diltiazem.
Em pacientes hipertensos, as cápsulas de liberação prolongada de hidrocloreto de diltiazem USP (dosagem uma vez ao dia) produzem efeitos anti-hipertensivos nas posições supina e em pé. Em um estudo duplo-cego, paralelo, dose-resposta utilizando doses variando de 90 a 540 mg uma vez ao dia, a cápsula de liberação prolongada de cloridrato de diltiazem (dosagem uma vez ao dia) baixou a pressão arterial diastólica supina de uma maneira linear aparente ao longo de toda a faixa de dose estudou. As alterações na pressão arterial diastólica, medida no vale, para placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg e 540 mg foram -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 e -10,5 mm Hg, respectivamente. A hipotensão postural é raramente observada ao assumir repentinamente uma posição ereta. Nenhuma taquicardia reflexa está associada aos efeitos anti-hipertensivos crônicos. As cápsulas de liberação prolongada de cloridrato de diltiazem USP (dosagem uma vez ao dia) diminuem a resistência vascular, aumentando o débito cardíaco (aumentando o volume sistólico); e produz uma ligeira diminuição ou nenhuma alteração na freqüência cardíaca. Durante o exercício dinâmico, os aumentos na pressão diastólica são inibidos, enquanto a pressão sistólica máxima alcançável é geralmente reduzida. A terapia crônica com cápsulas de liberação prolongada de cloridrato de diltiazem (USP) (dosagem uma vez ao dia) não produz alteração ou aumento das plasmacatecolaminas. Não foi observado aumento da atividade do eixo renina-angiotensina-aldosterona. As cápsulas USP de cloridrato de diltiazem de liberação prolongada (dosagem uma vez ao dia) reduzem os efeitos renais e periféricos da angiotensina II.Modelos animais hipertensos respondem ao diltiazem com reduções na pressão sanguínea e aumento do débito urinário e natriurese sem uma mudança na relação sódio / potássio urinário.
Em um estudo duplo-cego, paralelo à dose-resposta de doses de 60 mg a 480 mg uma vez ao dia, a cápsula de liberação estendida de cloridrato de diltiazem (dosagem de uma vez ao dia) aumentou o tempo até o término do exercício de maneira linear ao longo de toda a faixa de dosagem estudada. A melhora no tempo de término do exercício utilizando um protocolo de exercícios Bruce, medido ao longo, para placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg e 480 mg foi de 29, 40, 56,51, 69 e 68 segundos, respectivamente . À medida que as doses de cápsula de liberação prolongada de cloridrato de diltiazem (dose de uma vez ao dia) foram aumentadas, a frequência total diminuiu. A cápsula de liberação prolongada de cloridrato de diltiazem (dosagem uma vez ao dia), 180 mg uma vez ao dia ou placebo foi administrada em um estudo duplo-cego em pacientes recebendo tratamento concomitante com nitratos de ação prolongada e / ou bloqueadores beta. Observou-se um aumento significativo no tempo até o término do exercício e uma diminuição significativa na frequência geral de angina. Neste ensaio, a frequência geral de eventos adversos no grupo de tratamento com cápsula de liberação prolongada de hidrocloreto de diltiazem (dosagem uma vez ao dia) foi igual ao placebo .
O diltiazem intravenoso em doses de 20 mg prolonga o tempo de condução de AH e os períodos refratários funcionais e efetivos do nodo AV em aproximadamente 20%. Em um estudo envolvendo doses orais únicas de 300 mg de cloridrato de diltiazem em seis voluntários normais, o prolongamento PR máximo médio foi de 14%, sem ocorrências de bloqueio AV maior que o de primeiro grau. O prolongamento do intervalo AH associado ao diltiazem não é mais pronunciado em pacientes com bloqueio cardíaco de primeiro grau. Em pacientes com síndrome do seio sinusal, o diltiazem prolonga significativamente a duração do ciclo sinusal (até 50% em alguns casos).
A administração oral crônica de cloridrato de diltiazem a pacientes em doses de até 540 mg / dia resultou em pequenos aumentos no PRinterval e ocasionalmente produz um prolongamento anormal (veja AVISOS).
Farmacocinética e metabolismo
O diltiazem é bem absorvido pelo trato gastrointestinal e está sujeito a um extenso efeito de primeira passagem, dando um Disponibilidade absoluta (comparada à administração intravenosa) de cerca de 40%. O diltiazem sofre extenso metabolismo, no qual apenas 2% a 4% do fármaco inalterado aparece na urina. Drogas que induzem ou inibem as enzimas microssômicas hepáticas podem alterar a disposição do diltiazem.
A medição da radioatividade total após administração IV curta em voluntários saudáveis sugere a presença de outros metabólitos não identificados, que atingem concentrações mais altas do que os do diltiazem e são eliminados mais lentamente; a meia-vida da radioatividade total é de cerca de 20 horas em comparação com 2 a 5 horas para o diltiazem.
Estudos de ligação in vitro mostram que o diltiazem se liga de 70% a 80% às proteínas plasmáticas. Estudos competitivos de ligação ao ligante in vitro também mostraram que a ligação ao diltiazem não é alterada pelas concentrações terapêuticas de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, propranolol, ácido salicílico ou varfarina. A meia-vida de eliminação plasmática após a administração de um ou vários fármacos é de aproximadamente 3,0 a 4,5 horas. O desacetil diltiazem também está presente no plasma em níveis de 10% a 20% do fármaco original e é 25% a 50% tão potente como um vasodilatador coronário quanto o diltiazem. As concentrações mínimas de plasma diltiazem terapêutico parecem estar na faixa de 50 a 200 ng / mL. Há um desvio da linearidade quando as dosagens são aumentadas; a meia-vida aumenta ligeiramente com a dose. Um estudo que comparou pacientes com função hepática normal a pacientes com cirrose encontrou um aumento na meia-vida e um aumento de 69% na biodisponibilidade em pacientes com insuficiência hepática. Um único estudo em nove pacientes com função renal gravemente comprometida não mostrou diferença no perfil farmacocinético do diltiazem em comparação com pacientes com função renal normal.
Cápsulas de liberação prolongada de cloridrato de diltiazem (dosagem uma vez ao dia)
Quando comparado com um regime de comprimidos de diltiazem no estado estacionário, mais de 95% do fármaco é absorvido da formulação de cápsulas de liberação prolongada de hidrocloreto de diltiazem (dosagem uma vez ao dia). Uma única dose de 360 mg da cápsula resulta em níveis plasmáticos detectáveis em 2 horas e níveis plasmáticos máximos entre 10 e 14 horas; a absorção ocorre ao longo do intervalo de dosagem. Quando a cápsula de liberação prolongada de cloridrato de diltiazem (dose uma vez ao dia) foi coadministrada com um café da manhã com alto teor de gordura, a extensão da absorção do diltiazem não foi afetada. O despejo de dose não ocorre. A meia-vida de eliminação aparente após uma ou múltiplas doses é de 5 a 8 horas. Observa-se um desvio da linearidade semelhante ao observado com comprimidos de diltiazem e cápsulas de cloridrato de diltiazem (duas vezes ao dia).Como a dose das cápsulas de liberação prolongada de cloridrato de diltiazem (dose de uma vez ao dia) é aumentada de uma dose diária de 120 mg para 240 mg, ocorre um aumento da área sob a curva de 2,7 vezes. Quando a dose é aumentada de 240 mg para 360 mg, ocorre um aumento da área sob a curva de 1,6 vezes.