Pathophysiology
Qualquer processo patológico que leve à secreção desinibida de ácido gástrico levará à úlcera péptica. Vários desses processos patológicos são devidos à secreção de ácido gástrico mediada por gastrina não inibida.
A gastrite por Helicobacter pylori está associada a níveis aumentados de gastrina, provavelmente secundária à redução nas células D secretoras de somatostatina e subsequente desregulação da gastrina secreção pelas células G. Este desequilíbrio leva à diminuição do pH que, consequentemente, supera as defesas da mucosa gástrica, muitas vezes resultando em lesão da mucosa gástrica e a formação de úlceras pépticas.
A hipocloridria secundária à destruição das células parietais gástricas na anemia perniciosa está associada ao aumento da atividade de células G resultando em hipergastrinemia. Nódulos hiperplásicos difusos encontrados na mucosa gástrica de pacientes com anemia perniciosa podem ser atribuídos ao efeito trófico da gastrina nas células endócrinas gástricas.
Cessação da terapia com inibidor da bomba de prótons (IBP) por pacientes que estiveram em A terapia com IBP crônica freqüentemente resulta em gastrite refratária. Isso se deve a um aumento paradoxal da gastrina em resposta à inibição da H / K ATPase pelos IBP. Após a interrupção da terapia com IBP, a H / K ATPase não inibida torna-se hiperativa na presença de níveis elevados de gastrina, resultando em gastrite. Felizmente, esta gastrite refratária é autorresolvida, pois os níveis de gastrina retornam ao normal com a interrupção contínua da terapia com IBP.
Devido ao efeito trófico da gastrina, os níveis elevados de gastrina em pacientes em terapia crônica com IBP também aumentam a preocupação para potenciação do câncer gástrico. Níveis cronicamente elevados de gastrina também atraem preocupação devido ao efeito trófico da gastrina e sua associação com cânceres gastrointestinais. Os receptores CCKB são regulados positivamente no câncer gástrico e estudos in vitro demonstraram a capacidade da gastrina de aumentar a proliferação de linhas de células de câncer gástrico humano, bem como linhas de células de câncer de cólon. Além disso, a gastrina mostrou características angiogênicas e antiapoptóticas no contexto de várias doenças malignas, incluindo câncer gástrico. Níveis elevados de gastrina também foram associados ao desenvolvimento de tumores carcinoides gástricos decorrentes das células ECL gástricas. Nestes cancros gástricos e tumores carcinóides gástricos positivos para o receptor CCKB, os fármacos terapêuticos, como lorglumida e devazepida, que têm como alvo os receptores CCKB, podem ser substancialmente benéficos. Além disso, os tumores carcinoides gástricos estão associados à diminuição dos níveis séricos de vitamina B12. Portanto, os níveis séricos de vitamina B12 devem ser monitorados em todos os pacientes em terapia crônica com IBP. No entanto, muito trabalho é necessário para definir estratégias que visem os receptores gastrina-CCK como um alvo terapêutico.
A síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) é caracterizada pela presença de um gastrinoma, hipersecreção de ácido gástrico, úlceras pépticas e diarreia secretora. Um gastrinoma é um tumor neuroendócrino (TNE) secretor de gastrina não regulado. A biópsia do tumor revelará padrões histológicos típicos do NET que apresentam coloração positiva para cromogranina A, sinaptofisina e gastrina. A secreção desregulada de gastrina pelos gastrinomas leva à hiperestimulação e hiperplasia das células parietais da mucosa gástrica e células ECL. A hiperplasia e a hiperatividade dessas células resultam em secreção excessiva de ácido gástrico para o estômago. O ácido gástrico subseqüentemente supera os mecanismos de defesa do revestimento da mucosa gástrica, causando ulceração do estômago e do duodeno.
O ZES é confirmado pela presença de concentração elevada de gastrina sérica em jejum muito mais do que 100 pg / ml em associação. com secreção de ácido gástrico basal aumentada e / ou pH gástrico baixo abaixo de 2,0. Outro teste útil para confirmar o diagnóstico é o teste de estimulação da secretina, que pode resultar em um aumento da gastrina para mais de 120 pg / ml em relação ao valor basal. A secretina é um hormônio peptídico produzido nas células S do duodeno em resposta à acidez e liberada na corrente sanguínea para afetar vários órgãos como o estômago, o pâncreas e o fígado. No estômago, a secretina atua inibindo a liberação de ácido gástrico das células parietais. No pâncreas, a secretina desencadeia a liberação de bicarbonato das células ductais. No fígado, ele desencadeia a liberação de bile, que funciona para quebrar as gorduras dietéticas. Um nível normal de gastrina sérica em jejum virtualmente exclui ZES. 70% a 75% dos gastrinomas são esporádicos; no entanto, 25% a 30% desses tumores estão associados à neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1). Em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo I (MEN1), um distúrbio autossômico dominante, há um agrupamento de tumores hipofisários, paratireoides e pancreáticos.Os pacientes com diagnóstico de gastrinoma devem ser avaliados para sintomas de MEN1 perguntando sobre história familiar, sintomas de hiperparatireoidismo (hipercalcemia, nefrolitíase) ou sintomas de tumores hipofisários (mais comumente um prolactinoma que causa galactorreia em mulheres, enquanto cefaleia e hemianopia bitemporal em homens). Devem ser realizados laboratórios para medir o cálcio sérico, o hormônio da paratireóide e a prolactina. Em vez de gastrinoma, eles também podem se apresentar com insulinoma (sintomas de hipoglicemia), glucagonomas (eritema migratório necrosante (NME), diabetes, perda de peso, anemia) ou ViPoma (diarreia aquosa, hipocalemia, hipocloridria). Múltiplas modalidades de imagem estão disponíveis para delinear o tumor, incluindo TC, RM, cintilografia com receptor de somatostatina. Pacientes com diagnóstico de gastrinoma devem ser avaliados para MEN1 quanto à história familiar, história de hipercalcemia, nefrolitíase ou tumores hipofisários, e laboratórios devem ser realizados para medir o cálcio sérico, o hormônio da paratireóide e a prolactina.
É essencial controlar os sintomas associados aos níveis elevados de gastrina, especialmente a ulceração péptica. A cirurgia é a única terapia curativa para gastrinomas. É recomendado em pacientes com gastrinomas esporádicos não metastáticos ou gastrinomas associados a MEN1 com mais de 2 cm de diâmetro. Especificamente, a excisão / enucleação de gastrinomas pancreáticos é eficaz, enquanto os gastrinomas duodenais geralmente requerem duodenectomia, pois geralmente há vários tumores duodenais presentes. A cirurgia não é recomendada em gastrinomas associados a MEN1 com menos de 2 cm de diâmetro, pois a cirurgia raramente é curativa na presença de MEN1.
A terapia não cirúrgica para ZES é baseada no tratamento dos sintomas e na prevenção de complicações secundárias para úlceras pépticas. Os inibidores da bomba de prótons (IBP) são terapia médica de primeira linha, pois diminuem diretamente a secreção de ácido gástrico para o estômago, reduzindo assim a capacidade do ácido gástrico de sobrecarregar as defesas da mucosa e evitando a ocorrência de úlceras pépticas. Em um estudo prospectivo inicial de pacientes com gastrinoma refrativo à terapia com bloqueador H2, os sintomas foram resolvidos em 23 do total de 29 pacientes. Devido ao grande sucesso no tratamento desses pacientes com IBP, a cirurgia não é mais necessária para controlar a hipersecreção de ácido gástrico.