Os sintomas associados a MEN tipo 1 dependem de quais glândulas são afetadas pelo crescimento excessivo de tecido (hiperplasia) ou formação de tumor. Embora a maioria dos tumores seja benigna (não cancerosa), o crescimento excessivo do tecido ou a formação de tumor faz com que as glândulas afetadas se tornem hiperativas e produzam hormônios em excesso. Os níveis hormonais elevados são a principal causa dos sinais e sintomas associados a MEN tipo 1. Certos tumores, como gastrinomas e tumores carcinoides, podem se tornar potencialmente malignos. A expressão clínica de MEN tipo 1 é altamente variável, mesmo dentro de membros da mesma família e gêmeos idênticos.
Mais de 20 tumores endócrinos e não endócrinos diferentes foram identificados em indivíduos com MEN tipo 1. Indivíduos afetados não necessariamente desenvolverão tumores na mesma idade ou nos mesmos locais e, portanto, podem manifestar espectros variáveis de sinais e sintomas clínicos ao longo da vida. Alguns indivíduos podem desenvolver apenas sintomas leves; outros podem desenvolver complicações sérias com risco de vida. Alguns indivíduos podem desenvolver sintomas como adultos jovens ou adolescentes; outros podem não desenvolver sintomas até a meia-idade ou mais. É importante notar que os casos individuais são altamente variáveis e que os indivíduos afetados não desenvolverão todos os sintomas discutidos abaixo.
GLÂNDULAS PARATIREÓIDES
As glândulas endócrinas afetadas mais comuns em MEN tipo 1 são as paratireoides, tanto como hiperplasia tecidual e / ou adenomas. Mais de 90 por cento dos indivíduos com MEN tipo 1 desenvolvem, aos 50 anos, hiperparatireoidismo primário (HPTP). A idade média de início é a terceira década de vida. Em alguns casos, o hiperparatireoidismo pode ser detectado durante a adolescência e a infância (por volta dos 5 anos). HPTP é o primeiro sinal de MEN tipo 1 em cerca de 90% dos casos. As glândulas paratireoides são geralmente representadas por quatro glândulas muito pequenas (aproximadamente do tamanho de uma ervilha) localizadas no pescoço que secretam o hormônio da paratireoide (PTH), que controla a homeostase do nível de cálcio sérico. Hiperparatireoidismo é o termo médico que indica um nível constantemente alto de PTH circulante.
O HPP pode ser muito leve e não causar nenhum sintoma óbvio (assintomático). O hiperparatireoidismo não tratado geralmente resulta em nível sérico elevado de cálcio (hipercalcemia), que pode causar cálculos renais ou danificar os rins. O hiperparatireoidismo pode causar sintomas adicionais em alguns casos, incluindo fadiga, fraqueza, constipação, náuseas, úlceras, indigestão, pressão alta (hipertensão) e dores musculares ou ósseas. Anormalidades do sistema nervoso central podem eventualmente se desenvolver, incluindo alterações do estado mental, letargia, depressão e confusão, como consequência de hipercalcemia grave. Alguns indivíduos podem desenvolver adelgaçamento anormal dos ossos (osteoporose), o que pode resultar em um risco aumentado de fraturas por fragilidade. A maioria dos indivíduos com hiperparatireoidismo não desenvolve todos esses sintomas, especialmente quando a condição é diagnosticada precocemente.
PÂNCREAS E DUODENO
Aproximadamente 40 por cento dos adultos com HOMENS tipo 1 desenvolvem gastrinomas múltiplos, geralmente localizados no primeira porção do duodeno e mais raramente no pâncreas. Aproximadamente, 50% dos gastrinomas MEN1 já tiveram metástase no momento do diagnóstico clínico. O pâncreas é uma pequena glândula localizada atrás do estômago. Ele contém células endócrinas especializadas chamadas células das ilhotas, que secretam vários hormônios, incluindo insulina (que reduz os níveis de açúcar no sangue), glucagon (que aumenta os níveis de açúcar no sangue) e hormônios que viajam para o intestino e ajudam na digestão, como a gastrina. O duodeno é a primeira porção do intestino delgado, que conecta o intestino ao estômago.
Os gastrinomas são tumores benignos que secretam gastrina. Níveis elevados de gastrina induzem o estômago a liberar muito ácido, o que, por sua vez, pode resultar em dor abdominal, diarréia, refluxo do conteúdo do estômago para o esôfago (refluxo esofágico) e úlceras pépticas. Esta condição é clinicamente referida como síndrome de Zollinger-Ellison (ZES). Úlceras pépticas são feridas abertas que revestem o estômago, o esôfago e os intestinos. As úlceras pépticas podem causar uma dor em queimação no estômago, diarréia, náuseas, vômitos e fezes gordurosas e malcheirosas. Em casos graves, as úlceras pépticas podem causar complicações graves, incluindo sangramento interno, vômito de sangue, obstrução da passagem de alimentos pelo trato digestivo (obstrução da saída gástrica) ou o desenvolvimento de um orifício na parede do estômago ou intestino delgado ( perfuração), permitindo que o conteúdo do estômago ou intestinos vaze para o abdômen.
Os sintomas menos comuns associados aos gastrinomas incluem perda de peso não intencional e azia. Os gastrinomas e outros tumores que surgem das células das ilhotas podem se tornar malignos e se espalhar (metástase) para outras áreas do corpo, especialmente os linfonodos próximos e o fígado.
Múltiplos gastrinomas também são encontrados em um distúrbio não sindrômico chamado síndrome de Zollinger-Ellison, que geralmente ocorre aleatoriamente por razões desconhecidas.
Tumores adicionais podem afetar o pâncreas. O insulinoma, um tumor benigno que secreta insulina, é o segundo tumor mais comum que afeta o pâncreas, ocorrendo em aproximadamente 10 por cento dos indivíduos com MEN tipo 1. O insulinoma pode causar baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia), especialmente quando não se alimenta por um período de tempo (jejum). A hipoglicemia pode causar uma variedade de sintomas, incluindo confusão, comportamento anormal, visão turva, visão dupla, ansiedade, palpitações cardíacas, suor e fome.
Tumores que secretam muito glucagon ou somatostatina (glucagonomas e somatostatinomas) também podem ocorrem no pâncreas. Esses tumores resultam em níveis elevados de açúcar no sangue (hiperglicemia). A hiperglicemia pode causar diabetes.
Em casos raros, os indivíduos com MEN tipo 1 podem desenvolver um VIPoma, um tumor que secreta um hormônio chamado peptídeo intestinal vasoativo (VIP). VIPomas pode causar diarreia aquosa crônica e, eventualmente, desidratação.
Em aproximadamente 40 por cento dos casos, tumores pancreáticos não funcionantes, muitas vezes múltiplos, pequenos e espalhados por todo o órgão, podem ocorrer em pacientes com MEN1.
HIPÓFISE – Aproximadamente 25 por cento dos indivíduos com HOMENS tipo 1 desenvolvem crescimento excessivo benigno da glândula pituitária. Em alguns casos, os sintomas de envolvimento da glândula pituitária podem ser o primeiro sinal do distúrbio. A pituitária é uma pequena glândula do tamanho de uma ervilha que fica na base do cérebro e às vezes é chamada de “glândula mestra” porque supervisiona a função da maioria das glândulas endócrinas do corpo. A glândula pituitária secreta uma variedade de hormônios diferentes, incluindo a prolactina , que influencia a fertilidade e estimula a produção de leite materno; hormônio do crescimento, que regula o crescimento do corpo, especialmente durante a adolescência; e vários hormônios que estimulam a atividade de outras glândulas, incluindo as glândulas supra-renais e tireóide e ovários e testículos.
Benigno os tumores que secretam prolactina (prolactinomas) são os tumores da glândula pituitária mais comuns associados ao MEN tipo 1. Eles são o terceiro tumor mais comum associado ao MEN tipo 1 depois dos tumores da paratireóide e gastrinomas. Nas mulheres, os prolactinomas podem causar períodos menstruais irregulares (oligomenorreia a amenorréia), infertilidade, diminuição do impulso sexual, relações sexuais dolorosas e produção de leite materno em mulheres que não estão grávidas (g alactorréia). As manifestações clínicas mais comuns em homens são impotência e ginecomastia.
Tumores hipofisários, especialmente quando têm mais de 1 centímetro de diâmetro (macrodenoma), podem resultar em sintomas adicionais porque podem aplicar pressão sobre outros tecidos do cérebro . Os sintomas resultantes podem incluir dores de cabeça e problemas visuais, como visão turva.
Além do prolactinoma, podem ocorrer outros tumores que afetam a glândula pituitária. Um desses tumores pode secretar hormônio de crescimento em excesso, resultando em uma condição caracterizada por crescimento ósseo excessivo e aumento de certas estruturas do corpo, como mandíbula, mãos e pés (acromegalia) em pacientes pós-púberes. Outro desses tumores pode secretar adrenocorticotrofina (ACTH), um hormônio que estimula as glândulas adrenais, o que resulta na produção excessiva de corticosteroides. Níveis excessivos de corticosteroides podem eventualmente causar uma condição chamada síndrome de Cushing, que é caracterizada por uma ampla variedade de sinais e sintomas, incluindo rosto arredondado (face de lua), aumento da gordura ao redor do pescoço, ganho de peso ao redor do meio e parte superior das costas, fraqueza muscular, fadiga e hipertensão.
Os indivíduos afetados também podem ter tumores benignos que não produzem nenhum hormônio (tumores que não funcionam). Em aproximadamente 20-40% dos casos, podem ocorrer tumores não funcionantes das glândulas adrenais. As glândulas supra-renais estão localizadas na parte superior dos rins. Em casos raros, esses tumores resultam na superprodução de hormônios corticosteroides e no desenvolvimento da síndrome de Cushing.
TUMORES CARCINÓIDES
Aproximadamente 10-15% dos indivíduos com MEN tipo 1 desenvolvem tumores carcinoides de crescimento lento. Esses tumores geralmente se desenvolvem no estômago (carcinoides gástricos), nos grandes tubos que transportam ar de e para os pulmões (tubos brônquicos) (carcinoides brônquicos) e no timo (carcinoides tímicos), uma pequena glândula localizada na parte superior do tórax, logo atrás do osso do peito. Os tumores carcinoides dos brônquios afetam principalmente as mulheres; os tumores carcinoides do timo afetam principalmente os homens.
Na maioria dos casos, esses tumores não produzem hormônios (tumores que não funcionam) e geralmente não causam sintomas (assintomáticos), mas podem apresentar um crescimento rápido e progressão maligna sendo responsável por algumas mortes associadas a MEN1. Em casos raros, os tumores carcinoides podem produzir em excesso diferentes hormônios, incluindo ACTH, calcitonina, hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH), serotonina e histamina.Quando os tumores carcinoides secretam serotonina, eles podem causar a síndrome carcinoide, uma condição caracterizada por enxaquecas, diarréia e episódios de rubor.
Os tumores carcinoides associados a NEM tipo 1 são geralmente identificados mais tarde durante a vida, com um diagnóstico médio de 50 anos. Esses tumores podem ser benignos, mas podem se desenvolver carcinoides malignos (cancerosos). Carcinoides tímicos associados com MEN tipo 1 podem ser particularmente agressivos, especialmente em fumantes do sexo masculino.
TUMORES ENDÓCRINOS ADICIONAIS
Em casos extremamente raros, cerca de 1%, um feocromocitoma (FEO) pode ocorrer em um indivíduo com HOMENS tipo 1. A maioria dos PHEOs se origina na camada interna (medula) de uma das duas glândulas adrenais. Os sintomas podem incluir pressão alta, dores de cabeça, sudorese excessiva e palpitações cardíacas. FEOs ocorrem com muito mais frequência em indivíduos com neoplasia endócrina múltipla tipo 2.
TUMORES BENIGOS NÃO ENDÓCRINOS
Vários tumores que não surgem de células endócrinas também podem ocorrer em indivíduos com HOMENS tipo 1. A maioria comum é o lipoma, um tumor benigno que consiste em células de gordura. Os lipomas geralmente se desenvolvem logo abaixo da superfície da pele e são comuns na população em geral. Frequentemente, formam-se vários lipomas. Os lipomas geralmente não estão associados a nenhum sintoma. Alguns indivíduos com MEN tipo 1 também podem desenvolver manchas avermelhadas em relevo benignas na face (angiofibromas) e manchas esbranquiçadas em relevo benignas na pele (colagenomas).
Menos comum, não endócrino, benigno tumores associados com MEN tipo 1 incluem tumores decorrentes das membranas (meninges) que revestem o cérebro e medula espinhal (meningioma), tumores decorrentes de células musculares lisas (leiomioma) e tumores decorrentes de tecido do sistema nervoso central (ependimomas). Esses tumores geralmente não causam sintomas.