AVISOS
Incluídos como parte da seção PRECAUÇÕES.
PRECAUÇÕES
Hipoglicemia
Todas as sulfonilureias, incluindo AMARYL, podem causar hipoglicemia grave. A capacidade do paciente de se concentrar e reagir pode ser prejudicada como resultado da hipoglicemia. Essas deficiências podem representar um risco em situações em que essas habilidades são especialmente importantes, como dirigir ou operar outras máquinas. Hipoglicemia grave pode levar à inconsciência ou convulsões e pode resultar em temporário comprometimento permanente da função cerebral ou morte.
Os pacientes devem ser educados para reconhecer e controlar a hipoglicemia. Tenha cuidado ao iniciar e aumentar as doses de AMARYL em pacientes que podem estar predispostos à hipoglicemia (por exemplo, idosos, pacientes com comprometimento renal, pacientes em outros medicamentos antidiabéticos). Pacientes desnutridos ou desnutridos e aqueles com comprometimento adrenal, hipófise ou hepático são particularmente suscetíveis à ação hipoglicêmica dos medicamentos para redução da glicose. A hipoglicemia também é mais provável de ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, após severa ou prolongada exercício, ou quando álcool é ingerido.
Sintomas de alerta precoce de a hipoglicemia pode ser diferente ou menos pronunciada em pacientes com neuropatia autonômica, idosos e pacientes hospitalizados que estão tomando medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos ou outros agentes simpatolíticos. Estas situações podem resultar em hipoglicemia grave antes que o paciente esteja ciente da hipoglicemia.
Reações de hipersensibilidade
Houve relatos pós-comercialização de reações de hipersensibilidade em pacientes tratados com AMARYL, incluindo reações graves, como anafilaxia, angioedema e Síndrome de Stevens-Johnson. Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade, interrompa imediatamente o AMARYL, avalie outras causas potenciais para a reação e institua um tratamento alternativo para diabetes.
Anemia hemolítica
As sulfonilureias podem causar anemia hemolítica em pacientes com glicose 6 deficiência de fosfato desidrogenase (G6PD). Como AMARYL é asulfonilureia, tenha cuidado em pacientes com deficiência de G6PD e considere o uso de uma alternativa não sulfonilureia. Também há relatos pós-comercialização de anemia hemolítica em pacientes recebendo AMARYL que não tinham deficiência conhecida de G6PD.
Aumento do risco de mortalidade cardiovascular com sulfonilureias
Foi relatado que a administração de hipoglicemiantes orais está associada com aumento da mortalidade cardiovascular em comparação ao tratamento com dieta isolada ou dieta com insulina. Esse alerta é baseado no estudo realizado pelo University Group Diabetes Program (UGDP), um ensaio clínico prospectivo de longo prazo desenvolvido para avaliar a eficácia de medicamentos redutores de glicose na prevenção ou retardamento de complicações vasculares em pacientes com diabetes não insulino-dependente. O estudo envolveu 823 pacientes que foram aleatoriamente designados a um dos quatro grupos de tratamento. UGDP relatou que os pacientes tratados por 5 a 8 anos com dieta mais uma dose fixa de tolbutamida (1,5 gramas por dia) tiveram uma taxa de mortalidade cardiovascular de aproximadamente 2 ½ vezes a dos pacientes tratados com dieta sozinho. Não foi observado aumento significativo da mortalidade total, mas o uso de tolbutamida foi descontinuado com base no aumento da mortalidade cardiovascular, limitando assim a oportunidade do estudo mostrar aumento da mortalidade geral. Apesar da controvérsia quanto à interpretação desses resultados, os achados do estudo UGDP fornecem base adequada para esse alerta. O paciente deve ser informado sobre os riscos e vantagens potenciais da AMARYL e sobre os modos alternativos de terapia. Embora apenas um medicamento da classe das sulfonilureias (tolbutamida) tenha sido incluído neste estudo, é prudente, do ponto de vista da segurança, considerar que este aviso também pode se aplicar a outros medicamentos hipoglicêmicos orais desta classe, em vista de suas semelhanças no modo de ação e estrutura química .
Resultados macrovasculares
Não há estudos clínicos que estabeleçam evidências conclusivas de redução do risco macrovascular com AMARYL ou qualquer outra droga antidiabética.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese e diminuição da fertilidade
Estudos em ratos com doses de até 5.000 partes por milhão (ppm) na alimentação completa (aproximadamente 340 vezes o máximo recomendado de humandose, com base na área de superfície ) por 30 meses não mostrou evidência de carcinogênese. Em camundongos, a administração de glimepirida por 24 meses resultou em um aumento na formação de adenoma pancreático benigno que estava relacionado à dose e foi considerado como resultado da estimulação pancreática crônica . Nenhuma formação de adenoma em camundongos foi observada com uma dose de 320 ppm na alimentação completa, ou 46-54 mg / kg de peso corporal / dia. Isso é cerca de 35 vezes a dose humana máxima recomendada de 8 mg uma vez ao dia com base na área de superfície.
A glimepirida foi não mutagênica em uma bateria de estudos de mutagenicidade in vitro e in vivo (teste de Ames, mutação de células somáticas, aberração cromossômica, síntese não programada de DNA e teste de micronúcleo em camundongo).
Lá não houve efeito da glimepirida na fertilidade do camundongo masculino em animais expostos a até 2.500 mg / kg de peso corporal (> 1.700 vezes a dose humana máxima recomendada com base na área de superfície). A glimepirida não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas administrados até 4.000 mg / kg de peso corporal (aproximadamente 4.000 vezes a dose humana máxima recomendada com base na área de superfície).
Uso em populações específicas
Gravidez
Gravidez Categoria C
Não existem estudos adequados e bem controlados de AMARYL em mulheres grávidas. Em estudos em animais, não houve aumento nas anomalias congênitas, mas ocorreu um aumento nas mortes fetais em ratos e coelhos com doses de glimepirida 50 vezes (ratos) e 0,1 vezes (coelhos) a dose humana máxima recomendada (com base na área de superfície corporal). Acredita-se que essa fetotoxicidade, observada apenas em doses que induzem hipoglicemia materna, esteja diretamente relacionada à ação farmacológica (hipoglicêmica) da glimepirida e foi observada de forma semelhante com outras sulfonilureias. AMARYL deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto. Como os dados sugerem que a glicose sanguínea anormal durante a gravidez está associada a uma maior incidência de anomalias congênitas, o tratamento do diabetes durante a gravidez deve manter a glicose sanguínea o mais próximo do normal possível.
Efeitos nãoteratogênicos
Prolongado grave hipoglicemia (4 a 10 dias) foi relatada em neonatos nascidos de mães que receberam sulfonilureia no momento do parto.
Mães que amamentam
Não se sabe se AMARYL é excretada no leite humano. Durante os estudos pré e pós-natais em ratos, concentrações significativas de glimepirida estiveram presentes no leite materno e no soro dos cachorros. Filhos de ratos expostos a altos níveis de glimepirida durante a gravidez e lactação desenvolveram deformidades esqueléticas que consistem em encurtamento, espessamento e flexão do úmero durante o período pós-natal. Essas deformações esqueléticas foram determinadas como resultado da amamentação de mães expostas à glimepirida. Com base nesses dados de animais e no potencial de hipoglicemia em um bebê que amamenta, deve-se decidir se deve interromper a amamentação ou descontinuar AMARYL, levando em consideração a importância de AMARYL para a mãe.
Uso pediátrico
A farmacocinética, eficácia e segurança de AMARYL foram avaliadas em pacientes pediátricos com diabetes tipo 2, conforme descrito abaixo. AMARYL não é recomendado em pacientes pediátricos devido aos seus efeitos adversos sobre o peso corporal e hipoglicemia.
A segurança e a eficácia de AMARYL em pacientes pediátricos foi avaliada em um estudo único-cego de 24 semanas que randomizou 272 pacientes (8-17 anos de idade) com diabetes tipo 2 para AMARYL (n = 135) ou metformina (n = 137). pacientes virgens de tratamento (aqueles tratados apenas com dieta e exercícios por pelo menos 2 semanas antes da randomização) e pacientes tratados anteriormente (aqueles previamente tratados ou atualmente tratados com outros medicamentos antidiabéticos orais por pelo menos 3 meses) eram elegíveis para participar. Os pacientes que estavam recebendo agentes antidiabéticos orais no momento do início do estudo descontinuaram esses medicamentos antes da randomização sem um período de washout. AMARYL foi iniciado com 1 mg e, em seguida, titulado até 2, 4 ou 8 mg (última dose média de 4 mg) até a Semana 12, visando uma glicose no sangue de punção digital auto-monitorada < 126 mg / dL. A metformina foi iniciada com 500 mg duas vezes ao dia e titulada na Semana 12 até 1000 mg duas vezes ao dia (última dose média de 1365 mg).
Após 24 semanas, a diferença média geral do tratamento em HbA1c entre AMARYL e metformina foi de 0,2% , favorecendo a metformina (intervalo de confiança de 95% -0,3% a + 0,6%). Com base nesses resultados, o estudo não atingiu seu objetivo primário de mostrar uma redução semelhante na HbA1c com AMARYL em comparação com a metformina.
Tabela 2: Mudança da linha de base em HbA e peso corporal em pacientes pediátricos que tomam amaril ou metformina
O perfil de reações adversas em pacientes pediátricos tratados com AMARYL foi semelhante ao observado em adultos.
Eventos hipoglicêmicos documentados por valores de glicose no sangue < 36 mg / dL foram observados em 4% dos pacientes pediátricos tratados com AMARYL e em 1% dos pacientes pediátricos tratados com metformina. Um paciente em cada grupo de tratamento experimentou um episódio hipoglicêmico grave (a gravidade foi determinada pelo investigador com base nos sinais e sintomas observados).
Uso geriátrico
Em ensaios clínicos de AMARYL, 1.053 de 3.491 pacientes (30%) tinham > 65 anos de idade.Nenhuma diferença geral na segurança ou eficácia foi observada entre esses pacientes e os pacientes mais jovens, mas a maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.
Não houve diferenças significativas na glimepirida farmacocinética entre pacientes com diabetes tipo 2 ≤ 65 anos ( n = 49) e aqueles > 65 anos (n = 42).
A glimepirida é substancialmente excretada pelo rim. Pacientes idosos são mais propensos a ter insuficiência renal . Além disso, a hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em idosos. Tenha cuidado ao iniciar AMARYL e aumentar a dose de AMARYL nesta população de pacientes.
Insuficiência renal
Para minimizar o risco de hipoglicemia, a dose inicial recomendada de AMARYL é de 1 mg por dia para todos os pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal.
Um estudo de titulação de dose múltipla foi conduzido em 16 pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal usando doses que variam de 1 mg a 8 mg por dia durante 3 meses. A depuração da creatinina basal variou de 10-60mL / min. A farmacocinética de AMARYL foi avaliada no estudo de dose múltipla e os resultados foram consistentes com aqueles observados em pacientes inscritos em um estudo de dose única. Em ambos os estudos, a depuração total relativa de AMARYL aumentou quando a função renal estava comprometida. Ambos os estudos também demonstraram que a eliminação dos dois principais metabólitos foi reduzida em pacientes com insuficiência renal.