A Game of Thrones ocorre ao longo de um ano no continente fictício de Westeros ou próximo a ele. A história começa quando o rei Robert visita o castelo ao norte, Winterfell, para pedir a Ned Stark que seja seu assistente destro, ou Mão do Rei. O Mão anterior, Jon Arryn, morreu em circunstâncias suspeitas. Robert vem com sua rainha, Cersei Lannister, e sua comitiva, que inclui vários Lannister. Logo após a chegada do grupo real, a esposa de Ned, Catelyn, recebe uma mensagem alegando que a família Lannister foi responsável pela morte do ex-Hand. Ela conta a Ned, que aceita a posição de Mão para proteger Robert dos Lannisters. O filho de Ned, Bran, então descobre Cersei Lannister e seu irmão Jaime Lannister fazendo sexo, e Jaime empurra Bran de uma janela para silenciá-lo. Todos pensam que Bran simplesmente caiu enquanto subia ao redor do castelo. Enquanto Bran ainda está inconsciente, Ned deixa Winterfell e cavalga para o sul com Robert. No mesmo dia, o filho bastardo de Ned, Jon, sai para servir na Parede, uma estrutura maciça que protege Westeros da selva do extremo Norte. O grupo de homens que jurou defender a Muralha, a Patrulha da Noite, tem recebido relatos de criaturas estranhas e tem perdido homens com frequência crescente. Tyrion Lannister, uma pessoa pequena que é irmão de Cersei e Jaime, viaja com Jon até a Parede para ver a estrutura maciça. Enquanto isso, em um continente a leste de Westeros, Daenerys Targaryen se casa com o senhor da guerra Khal Drogo, um dos líderes do povo Dothraki. Daenerys e seu irmão Viserys são os últimos sobreviventes da família que Robert derrotou para se tornar rei, os Targaryen. Eles são uma velha família que dizem ser descendentes de dragões, e Viserys pensa com o exército de Khal Drogo que ele pode retomar o trono. Um cavaleiro chamado Sor Jorah Mormont, exilado por Ned Stark, promete ajudar. Daenerys recebe três ovos de dragão como presente de casamento e fica imediatamente fascinada por eles.
Na viagem para o sul da capital, chamada Kings Landing, o filho de Robert e Cersei, Joffrey, e a filha de Ned, Sansa, que todos presumem vai se casar um dia, dar um passeio. Quando Joffrey vê Arya, a outra filha de Ned e irmã de Sansa, praticando sua luta de espadas com um garoto, ele decide mostrar a eles que é um lutador melhor. Como animais de estimação, todas as crianças Stark têm filhotes de lobo gigante, uma raça de lobo maior que os lobos normais que também é o símbolo da casa Stark, e o lobo de Arya fere Joffrey ao defendê-la. Embora Sansa saiba que Joffrey instigou a briga, ela não vai denunciar Joffrey porque está apaixonada por ele. Como punição, Cersei quer que o lobo de Arya seja morto, mas como ele fugiu depois de ferir Joffrey, Cersei exige que Ned mate o lobo de Sansa. Enquanto isso, um assassino tenta matar o inconsciente Bran e falha. Ned finalmente chega a King’s Landing para descobrir que Catelyn navegou para a cidade em segredo para descobrir a verdade sobre o assassino. Ela tem a adaga que o assassino usou e, depois de examiná-la, o amigo de infância de Catelyn Mindinho a reconhece como pertencente a Tyrion Lannister. Ned diz a Catelyn que tentará determinar quem matou o ex-Mão, Jon Arryn, e tentou matar Bran. Bran finalmente acorda do coma, mas não se lembra de como caiu. Tyrion o visita em seu caminho ao sul da Muralha para entregar uma saudação de Jon. Tyrion continua para o sul enquanto Catelyn começa a voltar para o norte, e quando seus caminhos se cruzam, Catelyn o apreende por tentar matar Bran.
Em Kings Landing, Ned lentamente começa a desvendar o mistério de por que a Mão anterior foi morta. Ele sabe que tem a ver com algo que a Mão aprendeu sobre os filhos do Rei Robert. Por meio de um espião, Robert descobre que Daenerys Targaryen está grávida. Ele quer assassiná-la porque teme que ela e seu filho um dia desafiem o direito de Robert ao trono. Desgostoso com o plano de Robert, Ned renuncia como Mão. Naquela noite, Jaime e seus homens confrontam Ned sobre a captura de Tyrion. Jaime mata os homens de Ned e Ned quebra a perna enquanto luta. No dia seguinte, Robert reintegra Ned como mão. Enquanto Robert sai para caçar, Ned ordena a execução de um cavaleiro rebelde leal à família Lannister, que vem pilhando aldeias. Mais ao norte, Catelyn leva Tyrion ao castelo de sua irmã Lysa Arryn, o Ninho de Águia, que fica em uma área montanhosa chamada Vale. Lysa acusa Tyrion de organizar o assassinato de Jon Arryn e Bran. Tyrion nega as acusações e exige um julgamento por combate. Um cavaleiro luta em nome de Lysa e um mercenário luta em nome de Tyrion. O mercenário de Tyrion vence. Enquanto Tyrion cavalga do Ninho da Águia, um grupo de clãs da montanha tenta matá-lo, mas ele promete ajudá-los a tomar o Vale e os convence a se juntar a ele.
No leste, enquanto Khal Drogo e seus seguidores Dothraki voltam para Vaes Dothrak, sua capital, Viserys fica cada vez mais zangado por Drogo não ter fornecido a ele um exército para travar guerra em Westeros. Durante um banquete, ele ataca Daenerys em fúria, e Khal Drogo mata Viserys jogando ouro derretido em sua cabeça. Em King’s Landing, Ned descobriu por que a Mão foi morta: ele descobriu que Joffrey não era realmente filho de Robert, mas era na verdade o produto do relacionamento sexual de Cersei com seu irmão, Jaime. Robert não sabe a verdade. Robert é mortalmente ferido em uma caçada e, antes de morrer, ele nomeia Ned como o Protetor do Reino, essencialmente um rei interino, até Joffrey atingir a maioridade. Ned não diz a Robert que sabe que Joffrey não é o verdadeiro herdeiro, já que ele é filho de Cersei e Jaime. Ned pede a ajuda de Mindinho para instalar o verdadeiro herdeiro, Stannis, irmão de Robert, como rei, e Mindinho concorda. Mas quando Ned confronta os Lannister, dizendo que Joffrey não é o verdadeiro herdeiro e esperando o apoio de Mindinho, Mindinho o trai, e Cersei aprisiona Ned por traição. Enquanto isso, ao norte da Muralha, Jon e outros homens descobriram dois corpos estranhos. Eles trazem os corpos de volta para exame e, tarde da noite, um dos corpos ganha vida e tenta matar o comandante de Jon. Jon e seu lobo gigante lutam contra o corpo morto-vivo, e Jon mata a criatura com fogo.
Após a captura de Ned, Arya escapa do castelo em Porto Real e Cersei mantém Sansa como refém (ela diz que está segurando Sansa para ela própria proteção). Tywin Lannister, pai de Tyrion, Cersei e Jaime, trava guerra com Catelyn e seu filho, Robb Stark. Astutamente superando Tywin, Robb consegue derrotar uma parte do exército Lannister e capturar Jaime. Em King’s Landing, Joffrey, considerado herdeiro de Robert, é coroado rei. Na esperança de evitar que suas filhas sejam feridas, Ned confessa publicamente sua traição e Joffrey o executa enquanto Sansa assiste. Arya está na multidão, embora ninguém saiba disso. Ao saber da morte de seu pai e da marcha de seu irmão para a guerra, Jon tenta abandonar a Muralha. Mas os amigos de Jon o convencem de que ele deve ficar e defender a Muralha como ele jurou. No leste, Drogo sofre um ferimento ao invadir uma aldeia. Daenerys pediu a uma das mulheres da aldeia que o tratasse, mas ele ficou muito doente. Quando ele está prestes a morrer, Daenerys pede à mulher para curá-lo, mas ela diz que apenas a magia do sangue o salvará e exigirá uma morte em troca de sua vida. Apesar dos protestos do povo Dothraki, Daenerys manda a mulher fazer isso. Pouco depois, Daenerys entra em trabalho de parto. Quando ela acorda, muitos dias depois, seu filho está morto e Drogo está vivo, mas com morte cerebral. Todos os seus seguidores partiram, deixando para trás apenas alguns guerreiros, os doentes e velhos, e Sor Jorah Mormont, que se tornou um dos conselheiros mais confiáveis de Daenerys. Daenerys lança uma pira funerária para queimar Drogo e a mulher, que a enganou e essencialmente matou seu marido e filho. Daenerys também coloca os três ovos de dragão na pira. Enquanto o fogo queima, Daenerys entra nele e, quando finalmente se apaga, Mormont e os Dothrakis a encontram com três dragões recém-nascidos em seu peito.