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A causa della mancanza di L-gulonolattone ossidasi, luomo è una delle poche specie non in grado di sintetizzare lacido ascorbico chimicamente instabile (vitamina C ) (Chatterjee et al. 1961). Questa perdita mutazionale, che probabilmente è avvenuta in un remoto primate antenato delluomo (Gluecksohn-Waelsch 1963), causa una dipendenza dalle fonti alimentari di vitamina C, ma può anche essere considerata un vantaggio poiché la sintesi di acido ascorbico richiede molte costose riserve di glucosio . In media, il corpo umano perde circa il 3% del suo contenuto di vitamina C al giorno, che è la perdita giornaliera percentuale corrispondente al processo di eliminazione di primo ordine della vitamina C presumendo lassenza di assunzione. Ciò limita fortemente il tempo libero da malattia e di sopravvivenza quando i soggetti seguono una dieta povera di vitamina C, perché questo nutriente è un antiossidante di prima linea che agisce come un scavenger di radicali liberi. Lemivita dellacido ascorbico è di circa 16 giorni (Yung et al. 1978). Nei soggetti senza assunzione di vitamina C, lacido ascorbico non viene più rilevato nel sangue dopo 35-40 giorni (Willet 1998). Nel 1939, un chirurgo di Harvard seguì deliberatamente una dieta priva di C, e sebbene il suo livello di vitamina nel sangue scendesse rapidamente, fu solo dopo 12 settimane che iniziò ad avere sentimenti di stanchezza (Crandon et al. 1940). In un più ampio studio britannico durante la seconda guerra mondiale, ci sono volute 17-20 settimane per far comparire qualsiasi segno tra 120 volontari (nessun autore elencato nel 1948). In uno studio successivo su 4 prigionieri americani, utilizzando una dieta liquida purificata, i cambiamenti della pelle apparvero dopo 8-13 settimane e cambiamenti gengivali in 5-27 settimane (Hodges et al. 1969). Quindi, i sintomi clinici dovuti alla carenza di vitamina C si sviluppano molto lentamente. Oltre ai risultati contrastanti delluso terapeutico dellacido ascorbico in una vasta gamma di malattie (Cahill e El-Sohemy 2010), la carenza di vitamina C e lo scorbuto sono sempre stati un grave problema di salute. Linstabilità in vivo di questo fattore antiscorbutico è dovuta alla sua propensione allossidazione. Sebbene lo scorbuto sia generalmente considerato un problema nutrizionale, solo il ± 17% della varianza della concentrazione sierica di vitamina C può essere spiegata dallassunzione di vitamina C, come presentato nel Terzo sondaggio nazionale sullesame della salute e della nutrizione. Linfluenza della vitamina C nella dieta sulle misurazioni dellacido ascorbico sierico in questo studio è stata complicata dalluso di questionari sulla frequenza alimentare che riportano scarsamente i livelli di vitamina C (Hampl et al. 2004).

Diversi fattori in vivo correlati a è stato dimostrato che linfiammazione e lo stress ossidativo influenzano la variazione biologica della concentrazione di vitamina C negli esseri umani. Ricerche recenti hanno dimostrato che i polimorfismi genetici che codificano per la proteina trasportatrice della vitamina C (SVCT) 1 (gene SLC23A1) (Cahill e El-Sohemy 2009) e la glutatione S-transferasi (GST) (Cahill et al.2009) possono influenzare le concentrazioni di siero a digiuno acido ascorbico indipendente dalla dieta. I genotipi SVCT1 e SVCT2 modificano la forza della correlazione tra vitamina C nella dieta e acido ascorbico sierico (Cahill e El-Sohemy 2009). Gli enzimi GST hanno una capacità protettiva contro la carenza di vitamina C quando la vitamina C nella dieta è insufficiente (Cahill et al. 2009). Un altro fattore importante, la proteina della fase acuta aptoglobina (Hp) è caratterizzata da un polimorfismo genetico con tre fenotipi (Hp 1–1, Hp 2–1 e Hp 2–2), che risulta dallespressione di due alleli (Hp 1 e Hp 2) del gene Hp sul cromosoma 16q22. La principale funzione biologica dellHp è il legame e il riciclaggio dellemoglobina libera (Hb) nel plasma per prevenire il danno ossidativo indotto dal ferro eme in seguito allemolisi (Langlois e Delanghe 1996). Quando la capacità di legare lHb dellHp è satura, il suo ruolo antiossidante è assunto dallemopexina (proteina legante dalleme) e dalla vitamina C.

I fenotipi dellHp mostrano importanti differenze strutturali e funzionali. Hp 1–1 è una piccola proteina dimerica (86 kDa), mentre Hp 2–1 e Hp 2–2 mostrano forme polimeriche (fino a 900 kDa). Lo stato del ferro è influenzato dal polimorfismo dellHp poiché lHp 2–2 è meno efficiente nelleliminazione dellHb dalla circolazione. Di conseguenza, gli individui Hp 2-2 mostrano ritenzione di ferro nei macrofagi e presentano concentrazioni sieriche di ferro e ferritina più elevate e una maggiore saturazione della transferrina rispetto agli altri fenotipi di Hp (Langlois et al. 2000).

La delocalizzazione del ferro il pathway, che si verifica selettivamente nei soggetti con Hp 2–2, ha importanti conseguenze biologiche. La ritenzione di ferro è un importante esempio di immunità nutrizionale nella difesa contro le malattie infettive (Weinberg 1984; Kristiansen et al. 2001). Hp agisce come un batteriostato naturale impedendo lutilizzo di Hb da parte di batteri patogeni che richiedono ferro per la loro crescita. Lambiente restrittivo del ferro nei fluidi corporei stabilito dal legame Hp-Hb fa parte della difesa non specifica contro linvasione batterica. Il polimorfismo dellHp gioca un ruolo in numerose infezioni batteriche e virali (Kasvosve et al. 2010).Nella prima storia dellumanità si è verificata una mutazione di successo, che si è rivelata benefica in termini di conservazione del ferro, sebbene abbia avuto un impatto importante sulla stabilità della vitamina C in vivo (Kamel e Umar 1975).

Al giorno doggi, lo scorbuto è ancora classificato come un disturbo nutrizionale o avitaminosi invece che come una malattia genetica. Negli esseri umani, lo stato della vitamina C non è determinato solo dalla dieta ma anche dallambiente, dallo stile di vita, dalle condizioni biologiche e patologiche (Langlois et al. 2009; Pincemail et al. 2011; Lowik et al. 1993; Galan et al. 2005; Vioque et al.2007; Johnston et al.2006). In questo articolo, ci concentreremo sul legame tra lo stato della vitamina C e il polimorfismo Hp discutendo le tre seguenti ipotesi:

1. La stabilità della vitamina C dipende dallo stato del ferro e dal polimorfismo di Hp.

2. Il successo della migrazione umana a lungo raggio è stato fortemente determinato dal polimorfismo di Hp. A causa della selezione naturale, alcune popolazioni caratterizzate da alte frequenze alleliche Hp 1 sono molto meno inclini allo scorbuto.

3. I valori della dose giornaliera raccomandata (RDA) di vitamina C potrebbero essere fortemente Hp dipendente dal fenotipo.

Lo scorbuto è una delle anomalie metaboliche genetiche che ci accompagna fin dalla preistoria, come già segnalato dagli egizi (1550 a.C.) e da Ippocrate (460 BC-380 BC) (Hirsch 1885; Bourne 1949; Carpenter 1986). Nel suo Manuale di patologia geografica e storica, Hirsch descrisse in dettaglio i focolai di scorbuto tra gli europei tra il 1556 e il 1873 (la spedizione di Cartier nel XVI secolo, la spedizione olandese a Novaya Zemlya (1594-1596), lavamposto dellesercito americano Fort Atkinson nel 1819, la prigione di Perth nel XIX secolo) (Langlois et al. 2009; Delanghe et al. 2007). La disponibilità nutrizionale di acido ascorbico dipende geograficamente. Sebbene le perdite relative per scorbuto fossero relativamente inferiori in Europa, è chiaro che la maggior parte dei focolai di scorbuto descritti si trovava in Europa. Tuttavia, in questa descrizione cè un forte pregiudizio geografico. È stata segnalata una particolare predisposizione allo scorbuto degli asiatici orientali e sudorientali (Delanghe 2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck 2009). Un rapporto medico del diciottesimo secolo che documenta focolai nelle guarnigioni dellesercito cinese operanti nel nord del paese menziona tassi di truppe colpite pari all80 e al 90% (Torck 2009). Inoltre, i marinai giapponesi erano particolarmente suscettibili allo scorbuto durante gli incidenti alla deriva nel Pacifico. Tra i naufraghi, tassi di mortalità fino al 50 e al 78% sono stati riportati nelle registrazioni del diciannovesimo secolo (Delanghe et al. 2007). Inoltre, allinizio del Giappone moderno (diciannovesimo secolo), cè una descrizione dei soldati Tsugaru con una mortalità fino al 72% per scorbuto (Walker 1999; Matsuki 1981). È importante sottolineare che questi eventi risalgono a un lasso di tempo nel contesto del quale la dieta della popolazione giapponese è generalmente considerata nutrizionalmente equilibrata, stabile e, quindi, in termini di qualità, probabilmente non inferiore alle diete europee contemporanee. (Hanley 1991).

Sebbene la sindrome scorbutica sia stata considerata semplicemente come un puro disturbo nutrizionale, le differenze nella distribuzione del fenotipo Hp possono offrire una spiegazione plausibile per questi risultati storici, che sono inoltre supportati da solidi in vitro e prove biochimiche in vivo (Delanghe et al. 2007). Nellevoluzione umana, lallele Hp 2 ha avuto origine nellAsia meridionale, il che spiega le frequenze dellallele Hp 2 più alta e più bassa Hp 1 wild-type (~ 0,25) nella popolazione locale (Fig. 1). La specie umana è attualmente in uno stato di equilibrio genetico transitorio, in cui lallele mutante Hp 2 è stato generalmente favorito durante levoluzione. Tra le popolazioni dellEuropa occidentale, le frequenze alleliche Hp 1 e Hp 2 sono rispettivamente ~ 0,40 e 0,60 (Langlois e Delanghe 1996). Tuttavia, ci sono alcune regioni in cui si possono trovare popolazioni che presentano alte frequenze alleliche Hp 1 (Tabella 1), ad esempio, le popolazioni indigene dellAmerica Latina (frequenza allelica Hp 1: 0,58-0,78). Le popolazioni amerinde che mostrano frequenze alleliche Hp 1 molto elevate si sono dimostrate sorprendentemente in grado di attraversare loceano su semplici zattere senza alcuna conoscenza o tecnologia avanzata di costruzione navale (Heyerdahl 1995). Il vantaggio di Hp 1–1 come fattore genetico che favorisce la sopravvivenza nei viaggi per mare a lunga distanza è illustrato dalla distribuzione del fenotipo Hp tra le popolazioni indigene delle isole remote. LIsola di Pasqua è uno dei luoghi più remoti della terra. La sua popolazione autoctona Rapa Nui è caratterizzata dalla più alta frequenza allelica Hp 1 (0,86) conosciuta (Delanghe et al. 2007). Indubbiamente, i primi immigrati dellIsola di Pasqua e del Canada settentrionale sono stati soggetti a un impegnativo impoverimento di vitamina C (scorbuto) durante il lungo viaggio.Documenti del diciottesimo e diciannovesimo secolo indicano che lo scorbuto causato da carenza di vitamina C non è stato osservato tra gli Inuit in contrasto con una grave malattia osservata tra gli esploratori artici (Fediuk 2000). Il Madagascar ha una popolazione mista di origine africana e proto-indonesiana. La frequenza dellallele Hp 1 della popolazione dellisola è notevolmente superiore a quella delle popolazioni fondatrici costituenti, che invoca una selezione genetica basata sul fenotipo Hp durante la migrazione (Buettner-Janusch et al. 1973). Infine, nella popolazione Awyu della Papua Nuova Guinea, anchessa caratterizzata da una predominanza dellallele Hp 1, non sono stati segnalati eventi di scorbuto. In questarea, le regioni con la più alta frequenza allelica Hp 1 (> 0,85) sono lisola Frederik Hendrik (Irian occidentale) e la regione a nord di essa, che è un grande contrasto in Hp frequenze alleliche con gli aborigeni dellAustralia settentrionale. Guardando le altre mappe genetiche della Nuova Guinea, non esiste un gradiente simile. Il polimorfismo di HP sembra essere un fattore genetico indipendente (Klein 1954; Hill et al. 1986; Cavalli-Sforza et al. 1994).

Sulla base di questi risultati, leffetto del polimorfismo dellHp sul metabolismo della vitamina C offre una spiegazione plausibile, sebbene speculativa, di come nel corso della storia umana , alcune popolazioni caratterizzate da unelevata frequenza allelica Hp 1 sono state in grado di migrare con successo su lunghe distanze e possono sopravvivere con una dieta povera di vitamina C (Delanghe et al. 2007). Questo suggerimento è ulteriormente supportato dai risultati del Toronto Nutrigenomics and Health Study. In questo studio, Cahill ed El-Sohemy hanno mostrato uninterazione gene-dieta sulla concentrazione sierica di acido ascorbico. A differenza dei portatori dellallele Hp 1 con una maggiore capacità antiossidante, i soggetti Hp 2–2 avevano un aumentato rischio di carenza se non soddisfacevano la RDA per la vitamina C (Cahill e El-Sohemy 2010). Hp agisce per prevenire gli effetti ossidativi e tossici delleme contenente ferro nellHb (Na et al. 2005). La stabilità dellacido ascorbico nei fluidi corporei è inferiore negli individui Hp 2–2 (Cahill e El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Sadrzadeh e Eaton 1988; Langlois et al. 1997). I soggetti con Hp 2–2 sono meno efficienti nella rimozione dellHb libero dal plasma, che può favorire una deplezione della vitamina C mediata dal ferro (Langlois et al. 1997; Delanghe e Langlois 2002). Inoltre, la capacità dei polimeri di Hp 2–2 di setacciare nel compartimento extravascolare è limitata dalla loro elevata massa molecolare. Parti di ferro derivato dallHb sono delocalizzate e accumulate in compartimenti di stoccaggio del ferro inerti e scarsamente accessibili (Delanghe et al. 2007). I complessi di Hb e Hp multimerico 2–2 mostrano una maggiore affinità per il recettore scavenger di Hb CD163, che rappresenta un trasferimento sostanziale di ferro nei macrofagi, rispetto ai complessi di Hb e il fenotipo Hp 1–1 (Kristiansen et al. 2001) . Il carico di ferro dei macrofagi provoca uno stress ossidativo determinato dal ferro, che si riflette in concentrazioni sieriche di vitamina C inferiori nei soggetti con Hp 2–2 (Delanghe e Langlois 2002). Nessuna differenza nella soglia renale e nellescrezione urinaria di acido ascorbico è stata osservata tra i fenotipi Hp (Langlois et al. 1997).

Secondo le linee guida del Food and Nutrition Board, la RDA per la vitamina C, che è la quantità considerata per mantenere unalimentazione normale nella popolazione generale, è di 90 mg / giorno per gli uomini e 75 mg / giorno per donne. Questi dati sono stati ricavati da una popolazione, composta principalmente da europei e afroamericani. Per i fumatori, la quantità giornaliera di vitamina C deve essere aumentata di 35 mg / giorno (Food et al. 2000). Tuttavia, sulla base dei risultati menzionati in precedenza, dovrebbe essere presa in considerazione linfluenza del polimorfismo Hp sul fabbisogno di vitamina C. La ricerca apprende che la dieta degli Inuit nella Baia di Hudson (una regione con una predominanza dellallele Hp 1) era composta principalmente da fonti animali, generalmente percepite come povere fonti di vitamina C. Si presume che gli Inuit fossero in grado di ottenere un livello minimo di vitamina C (10 mg / giorno) da una dieta di cibo animale congelato / crudo, fermentato ed essiccato, necessario per prevenire lo scorbuto (Fediuk 2000). Poiché la stabilità dellacido ascorbico è inferiore negli individui Hp 2–2, lassunzione giornaliera richiesta di questo nutriente è maggiore rispetto agli altri fenotipi Hp (Cahill e El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Langlois et al. 1997; Delanghe e Langlois 2002). Linee guida RDA su misura per lacido ascorbico che tengano conto del background etnico potrebbero quindi contribuire a una migliore politica sanitaria nutrizionale.