PMC (Polski)

Ze względu na brak oksydazy L-gulonolaktonu, człowiek jest jednym z niewielu gatunków niezdolnych do syntezy chemicznie niestabilnego kwasu askorbinowego (witamina C ) (Chatterjee i in. 1961). Ta utrata mutacji, która prawdopodobnie miała miejsce u odległego przodka człowieka z rzędu naczelnych (Gluecksohn-Waelsch 1963), powoduje uzależnienie od dietetycznych źródeł witaminy C, ale można ją również uznać za zaletę, ponieważ synteza kwasu askorbinowego wymaga wielu kosztownych rezerw glukozy . Średnio organizm człowieka traci około 3% zawartości witaminy C dziennie, co stanowi procentową dzienną utratę odpowiadającą procesowi eliminacji witaminy C pierwszego rzędu przy braku spożycia. To poważnie ogranicza czas wolny od choroby i czas przeżycia, gdy osobnicy są na diecie ubogiej w witaminę C, ponieważ ten składnik odżywczy jest przeciwutleniaczem pierwszego rzutu, działającym jako zmiatacz wolnych rodników. Okres półtrwania kwasu askorbinowego wynosi około 16 dni (Yung i wsp. 1978). U osób nie przyjmujących witaminy C kwas askorbinowy nie jest już wykrywany we krwi po 35–40 dniach (Willet 1998). W 1939 r. Chirurg z Harvardu celowo przeszedł na dietę wolną od C i chociaż jego poziom witamin we krwi gwałtownie spadł, dopiero po 12 tygodniach zaczął odczuwać zmęczenie (Crandon i wsp. 1940). W większym brytyjskim procesie podczas II wojny światowej zajęło 17–20 tygodni, zanim jakiekolwiek oznaki pojawiły się wśród 120 ochotników (żaden autor nie wymienił 1948). W późniejszym badaniu z udziałem 4 amerykańskich więźniów, stosując oczyszczoną płynną dietę, zmiany skórne pojawiły się po 8–13 tygodniach, a zmiany dziąseł po 5–27 tygodniach (Hodges i wsp. 1969). Zatem objawy kliniczne związane z niedoborem witaminy C rozwijają się bardzo wolno. Oprócz sprzecznych wyników terapeutycznego stosowania kwasu askorbinowego w wielu chorobach (Cahill i El-Sohemy 2010), niedobór witaminy C i szkorbut zawsze były głównym problemem zdrowotnym. Niestabilność in vivo tego czynnika przeciwkorbutowego wynika z jego podatności na utlenianie. Chociaż szkorbut jest ogólnie uważany za problem żywieniowy, tylko ± 17% wariancji stężenia witaminy C w surowicy można wyjaśnić spożyciem witaminy C, jak przedstawiono w trzecim badaniu National Health and Nutrition Examination Survey. Wpływ witaminy C w diecie na pomiary kwasu askorbinowego w surowicy w tym badaniu był skomplikowany przez zastosowanie kwestionariuszy częstości spożywania posiłków, które słabo podają poziomy witaminy C (Hampl i wsp. 2004).

Kilka czynników in vivo związanych z wykazano, że stan zapalny i stres oksydacyjny wpływają na biologiczną zmienność stężenia witaminy C u ludzi. Ostatnie badania wykazały, że polimorfizmy genetyczne kodujące białko transportera witaminy C (SVCT) 1 (gen SLC23A1) (Cahill i El-Sohemy 2009) oraz S-transferaza glutationu (GST) (Cahill i wsp. 2009) mogą wpływać na stężenie w surowicy na czczo kwas askorbinowy niezależny od diety. Genotypy SVCT1 i SVCT2 modyfikują siłę korelacji między witaminą C w diecie a kwasem askorbinowym w surowicy (Cahill i El-Sohemy 2009). Enzymy GST mają zdolność ochronną przed niedoborem witaminy C, gdy witamina C w diecie jest niewystarczająca (Cahill et al. 2009). Innym ważnym czynnikiem jest haptoglobina białkowa ostrej fazy (Hp), która charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym z trzema fenotypami (Hp 1–1, Hp 2–1 i Hp 2–2), co wynika z ekspresji dwóch alleli (Hp 1 i Hp 2) genu Hp na chromosomie 16q22. Główną funkcją biologiczną Hp jest wiązanie i recykling wolnej hemoglobiny (Hb) w osoczu w celu zapobiegania uszkodzeniom oksydacyjnym wywoływanym przez żelazo hemowe po hemolizie (Langlois i Delanghe 1996). Kiedy zdolność wiązania Hb przez Hp jest nasycona, jej rolę przeciwutleniającą przejmuje hemopeksyna (białko wiążące hem) i witaminę C.

Fenotypy Hp wykazują istotne różnice strukturalne i funkcjonalne. Hp 1–1 to małe białko dimeryczne (86 kDa), natomiast Hp 2–1 i Hp 2–2 mają formy polimerowe (do 900 kDa). Na stan żelaza wpływa polimorfizm Hp, ponieważ Hp 2–2 jest mniej skuteczny w usuwaniu Hb z krążenia. W konsekwencji osoby z Hp 2–2 wykazują retencję żelaza w makrofagach i wykazują wyższe stężenia żelaza i ferrytyny w surowicy oraz zwiększone wysycenie transferyny w porównaniu z innymi fenotypami Hp (Langlois i wsp. 2000).

Delokalizacja żelaza Szlak, występujący wybiórczo u pacjentów z Hp 2–2, ma ważne konsekwencje biologiczne. Zatrzymywanie żelaza jest ważnym przykładem odporności żywieniowej w obronie przed chorobami zakaźnymi (Weinberg 1984; Kristiansen et al. 2001). Hp działa jak naturalny bakteriostat, zapobiegając wykorzystywaniu Hb przez patogenne bakterie, które do wzrostu potrzebują żelaza. Środowisko ograniczające żelazo w płynach ustrojowych, utworzone przez wiązanie Hp – Hb, jest częścią niespecyficznej obrony przed inwazją bakterii. Polimorfizm Hp odgrywa rolę w wielu infekcjach bakteryjnych i wirusowych (Kasvosve et al. 2010).We wczesnej historii ludzkości doszło do udanej mutacji, która okazała się korzystna pod względem zachowania żelaza, chociaż miała duży wpływ na stabilność witaminy C in vivo (Kamel i Umar 1975).

Obecnie szkorbut jest nadal klasyfikowany jako zaburzenie odżywiania lub awitaminoza zamiast choroby genetycznej. U ludzi stan witaminy C zależy nie tylko od diety, ale także od środowiska, stylu życia, warunków biologicznych i patologicznych (Langlois i in. 2009; Pincemail i in. 2011; Lowik i in. 1993; Galan i in. 2005; Vioque i wsp. 2007; Johnston i wsp. 2006). W tym artykule skupimy się na związku między stanem witaminy C a polimorfizmem Hp, omawiając trzy następujące hipotezy:

1. Stabilność witaminy C zależy od poziomu żelaza i polimorfizmu Hp.

2. Sukces migracji ludzi na duże odległości został silnie zdeterminowany przez polimorfizm Hp. Ze względu na dobór naturalny, niektóre populacje charakteryzujące się wysoką częstością alleli Hp 1 są znacznie mniej podatne na szkorbut.

3. Zalecane wartości spożycia (RDA) witaminy C mogą być silnie Hp zależne od fenotypu.

Szkorbut jest jedną z genetycznych anomalii metabolicznych, która towarzyszyła nam od prehistorii, jak już opisali Egipcjanie (1550 pne) i Hipokrates (460 BC – 380 pne) (Hirsch 1885; Bourne 1949; Carpenter 1986). W swoim Podręczniku patologii geograficznej i historycznej Hirsch szczegółowo opisał wybuchy szkorbutu wśród Europejczyków w latach 1556-1873 (wyprawa Cartiera w XVI wieku, holenderska wyprawa do Novaya Zemlya (1594-1596), placówka armii amerykańskiej Fort Atkinson w 1819 r. więzienie w Perth w XIX wieku) (Langlois i in. 2009; Delanghe i in. 2007). Dostępność żywieniowa kwasu askorbinowego zależy od położenia geograficznego. Chociaż względne straty spowodowane szkorbutem były stosunkowo niższe w Europie, jasne jest, że większość opisanych ognisk szkorbutu miała miejsce w Europie. Jednak w tym opisie istnieje silne odchylenie geograficzne. Odnotowano szczególną podatność Azjatów ze Wschodu i Południowego Wschodu na szkorbut (Delanghe 2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck 2009). Raport medyczny z XVIII wieku dokumentujący wybuchy epidemii w garnizonach armii chińskiej operujących na północy kraju wspomina o 80 i 90% poszkodowanych wojsk (Torck 2009). Ponadto japońscy żeglarze byli szczególnie podatni na szkorbut podczas wypadków związanych z dryfowaniem na Pacyfiku. Wśród rozbitków śmiertelność sięgająca 50 i 78% została odnotowana w XIX-wiecznych dokumentach (Delanghe et al. 2007). Co więcej, we wczesnej nowożytnej Japonii (XIX w.) Istnieje opis żołnierzy Tsugaru ze śmiertelnością do 72% z powodu szkorbutu (Walker 1999; Matsuki 1981). Należy zauważyć, że zdarzenia te sięgają okresu, w którym dieta Japończyków jest ogólnie uważana za zrównoważoną pod względem odżywczym, stabilną, a zatem pod względem jakości prawdopodobnie nie będzie gorsza od współczesnej diety europejskiej. (Hanley 1991).

Chociaż zespół scorbutic był uważany jedynie za czyste zaburzenie żywieniowe, różnice w rozmieszczeniu fenotypu Hp mogą stanowić wiarygodne wyjaśnienie tych historycznych odkryć, które są ponadto poparte solidnymi wynikami badań in vitro i dowody biochemiczne in vivo (Delanghe et al.2007). W ewolucji człowieka allel Hp 2 pochodzi z Azji Południowej, co wyjaśnia najwyższą częstość występowania alleli Hp 2 i najniższych typu dzikiego (~ 0,25) w populacji lokalnej (ryc. 1). Gatunek ludzki znajduje się obecnie w stanie przejściowej równowagi genów, w której zmutowany allel Hp 2 jest ogólnie faworyzowany podczas ewolucji. Wśród populacji zachodnioeuropejskich częstości alleli Hp 1 i Hp 2 wynoszą odpowiednio ~ 0,40 i 0,60 (Langlois i Delanghe 1996). Istnieją jednak regiony, w których można znaleźć populacje z wysoką częstością alleli Hp 1 (tabela 1), np. Rdzenne populacje Ameryki Łacińskiej (częstość alleli Hp 1: 0,58–0,78). Populacje Amerind wykazujące bardzo wysokie częstotliwości alleli Hp 1 w zadziwiający sposób dowiodły, że są zdolne do przepłynięcia oceanu na prostych tratwach bez zaawansowanej wiedzy lub technologii budowy statków (Heyerdahl 1995). Przewagę Hp 1–1 jako czynnika genetycznego sprzyjającego przetrwaniu w dalekich rejsach morskich ilustruje rozkład fenotypu Hp wśród rdzennych populacji odległych wysp. Wyspa Wielkanocna to jedno z najbardziej oddalonych miejsc na ziemi. Jego autochtoniczna populacja Rapa Nui charakteryzuje się najwyższą znaną częstością alleli Hp 1 (0,86) (Delanghe et al. 2007). Niewątpliwie pierwsi imigranci z Wyspy Wielkanocnej i północnej Kanady doświadczyli trudnego niedoboru witaminy C (szkorbutu) podczas długiej podróży.Dokumenty z XVIII i XIX wieku wskazują, że szkorbut spowodowany niedoborem witaminy C nie był obserwowany wśród Eskimosów, w przeciwieństwie do poważnej choroby obserwowanej wśród badaczy Arktyki (Fediuk 2000). Madagaskar ma mieszaną populację pochodzenia afrykańskiego i protoindonezyjskiego. Częstotliwość alleli Hp 1 populacji wyspy jest znacznie wyższa niż w przypadku populacji stanowiących populację założycieli, która przemawia za selekcją genetyczną opartą na fenotypie Hp podczas migracji (Buettner-Janusch i in. 1973). Wreszcie, w populacji Awyu w Papui-Nowej Gwinei, która również charakteryzuje się przewagą allelu Hp 1, nie odnotowano przypadków szkorbutu. Na tym obszarze regiony o najwyższej częstotliwości alleli Hp 1 (> 0,85) to Frederik Hendrik Island (West Irian) i region na północ od niej, co jest dużym kontrastem w Hp częstotliwości alleli u aborygenów z północnej Australii. Patrząc na inne mapy genów Nowej Gwinei, nie ma podobnego gradientu. Polimorfizm Hp wydaje się być niezależnym czynnikiem genetycznym (Klein 1954; Hill i wsp. 1986; Cavalli-Sforza i wsp. 1994).

Na podstawie tych ustaleń, wpływ polimorfizmu Hp na metabolizm witaminy C oferuje wiarygodne, choć spekulatywne wyjaśnienie, w jaki sposób w historii ludzkości , niektóre populacje charakteryzujące się wysoką częstością alleli Hp 1 były w stanie z powodzeniem migrować na duże odległości i mogą przeżyć na diecie ubogiej w witaminę C (Delanghe et al. 2007). Ta sugestia jest dodatkowo poparta wynikami Toronto Nutrigenomics and Health Study. W tym badaniu Cahill i El-Sohemy wykazali interakcję genów z dietą na stężenie kwasu askorbinowego w surowicy. W przeciwieństwie do nosicieli allelu Hp 1 o większej zdolności antyoksydacyjnej, osoby z Hp 2–2 miały zwiększone ryzyko niedoboru, jeśli nie spełniały RDA dla witaminy C (Cahill i El-Sohemy 2010). Hp działa zapobiegając utleniającemu i toksycznemu działaniu hemu zawierającego żelazo w Hb (Na et al. 2005). Stabilność kwasu askorbinowego w płynach ustrojowych jest niższa u osób z Hp 2–2 (Cahill i El-Sohemy 2010; Delanghe i wsp. 2007; Sadrzadeh i Eaton 1988; Langlois i wsp. 1997). Pacjenci z Hp 2–2 są mniej skuteczni w usuwaniu wolnej Hb z osocza, co może sprzyjać niedoborowi witaminy C za pośrednictwem żelaza (Langlois i wsp. 1997; Delanghe i Langlois 2002). Ponadto zdolność polimerów Hp 2–2 do przesiewania do przedziału pozanaczyniowego jest ograniczona przez ich dużą masę cząsteczkową. Części żelaza pochodzącego z Hb są zdelokalizowane i gromadzone w obojętnych, trudno dostępnych magazynach żelaza (Delanghe et al. 2007). Kompleksy Hb i multimeryczne Hp 2–2 wykazują większe powinowactwo do receptora zmiatacza Hb CD163, co odpowiada za znaczny transfer żelaza do makrofagów, niż kompleksy Hb i fenotyp Hp 1–1 (Kristiansen et al. 2001) . Obciążenie makrofagami żelazem powoduje stres oksydacyjny napędzany żelazem, co jest odzwierciedlone w niższych stężeniach witaminy C w surowicy u pacjentów z Hp 2–2 (Delanghe i Langlois 2002). Nie obserwuje się różnicy w progu nerkowym i wydalaniu kwasu askorbinowego z moczem między fenotypami Hp (Langlois i wsp. 1997).

Zgodnie z wytycznymi Rady ds.Żywności i Żywienia, RDA dla witaminy C, czyli ilość uważana za utrzymanie prawidłowego odżywiania w populacji ogólnej, wynosi 90 mg / dzień dla mężczyzn i 75 mg / dzień dla kobiet. Dane te pochodzą z populacji składającej się głównie z Europejczyków i Afroamerykanów. W przypadku palaczy dzienną ilość witaminy C należy zwiększyć o 35 mg / dzień (Food et al. 2000). Jednak w oparciu o wspomniane wcześniej ustalenia należy wziąć pod uwagę wpływ polimorfizmu Hp na zapotrzebowanie na witaminę C. Z badań wynika, że dieta Eskimosów w Zatoce Hudsona (region z przewagą allelu Hp 1) składała się głównie ze źródeł zwierzęcych, ogólnie postrzeganych jako słabe źródła witaminy C. Przyjmuje się, że Eskimosom udało się minimalny poziom witaminy C (10 mg / dzień) z diety mrożonej / surowej, sfermentowanej i suszonej karmy dla zwierząt, niezbędny do zapobiegania szkorbutowi (Fediuk 2000). Ponieważ stabilność kwasu askorbinowego jest niższa u osobników Hp 2–2, wymagane dzienne spożycie tego składnika odżywczego jest wyższe w porównaniu z innymi fenotypami Hp (Cahill i El-Sohemy 2010; Delanghe i wsp. 2007; Langlois i wsp. 1997; Delanghe i Langlois 2002). Lepiej dostosowane wytyczne RDA dla kwasu askorbinowego, uwzględniające pochodzenie etniczne, mogłyby zatem przyczynić się do lepszej polityki żywieniowej w zakresie zdrowia.