PMC (Norsk)

På grunn av mangel på L-gulonolaktonoksidase, er mennesket en av få arter som ikke er i stand til å syntetisere den kjemisk ustabile askorbinsyren (vitamin C ) (Chatterjee et al. 1961). Dette mutasjonstapet, som sannsynligvis fant sted i en avsidesliggende forfedre til mennesket (Gluecksohn-Waelsch 1963), forårsaker en avhengighet av vitamin C-kilder i kosten, men kan også betraktes som en fordel siden askorbinsyresyntese krever mye kostbare glukosereserver . I gjennomsnitt mister menneskekroppen omtrent 3% av vitamin C-innholdet per dag, som er det prosentvise daglige tapet som tilsvarer den første ordens eliminasjonsprosess av vitamin C uten antakelse. Dette begrenser sykdomsfri og overlevelsestid alvorlig når forsøkspersoner er i diett som er fattige med vitamin C, fordi dette næringsstoffet er en førstelinjeantioksidant som fungerer som en fri radikalfjerner. Halveringstiden for askorbinsyre er omtrent 16 dager (Yung et al. 1978). Hos pasienter uten vitamin C-inntak påvises ikke askorbinsyre lenger i blod etter 35–40 dager (Willet 1998). I 1939 gikk en Harvard-kirurg bevisst videre til et C-fritt kosthold, og selv om vitamininnholdet i blodet falt raskt, var det først etter 12 uker at han begynte å få tretthet (Crandon et al. 1940). I en større britisk rettssak under andre verdenskrig tok det 17–20 uker før tegn oppsto blant 120 frivillige (Ingen forfattere oppført 1948). I et senere forsøk med 4 amerikanske fanger, ved hjelp av et renset flytende diett, dukket hudforandringer opp etter 8–13 uker og tannkjøttforandringer på 5–27 uker (Hodges et al. 1969). Så de kliniske symptomene på grunn av vitamin C-mangel utvikler seg veldig sakte. Foruten de motstridende resultatene av terapeutisk bruk av askorbinsyre i et bredt spekter av sykdommer (Cahill og El-Sohemy 2010), har vitamin C-mangel og skjørbuk alltid vært et stort helseproblem. In vivo ustabiliteten til denne antiskorbutiske faktoren skyldes dens tilbøyelighet til oksidasjon. Selv om skjørbuk generelt blir sett på som et ernæringsproblem, kan bare ± 17% av variasjonen av serum-vitamin C-konsentrasjonen forklares med vitamin C-inntak, som presentert i den tredje nasjonale undersøkelsen om helse og ernæring. Påvirkningen av vitamin C i kosten på serumasorbinsyremålinger i denne studien ble komplisert av bruken av spørreskjemaer for matfrekvenser som dårlig rapporterte vitamin C-nivåer (Hampl et al. 2004).

Flere in vivo-faktorer relatert til betennelse og oksidativt stress har vist seg å påvirke den biologiske variasjonen i vitamin C-konsentrasjon hos mennesker. Nyere forskning viste at genetiske polymorfier som koder for vitamin C-transportørprotein (SVCT) 1 (SLC23A1-genet) (Cahill og El-Sohemy 2009) og glutation S-transferase (GST) (Cahill et al. 2009) kan påvirke konsentrasjonene av fasteserum. askorbinsyre uavhengig av diett. SVCT1- og SVCT2-genotyper modifiserer styrken i sammenhengen mellom vitamin C i diett og serum askorbinsyre (Cahill og El-Sohemy 2009). GST-enzymer har en beskyttende kapasitet mot vitamin C-mangel når C-vitamin i dietten er utilstrekkelig (Cahill et al. 2009). En annen viktig faktor, akuttfaseproteinet haptoglobin (Hp) er preget av en genetisk polymorfisme med tre fenotyper (Hp 1–1, Hp 2–1 og Hp 2–2), som er resultatet av ekspresjon av to alleler (Hp 1 og Hp 2) av Hp-genet på kromosom 16q22. Den viktigste biologiske funksjonen til Hp er binding og resirkulering av gratis hemoglobin (Hb) i plasma for å forhindre oksidativ skade forårsaket av hem jern etter hemolyse (Langlois og Delanghe 1996). Når Hb-bindingskapasiteten til Hp er mettet, blir dens antioksidante rolle overtatt av hemopexin (heme-binding protein) og av vitamin C.

Hp fenotyper viser viktige strukturelle og funksjonelle forskjeller. Hp 1–1 er et lite dimerprotein (86 kDa), mens Hp 2–1 og Hp 2–2 viser polymere former (opptil 900 kDa). Jernstatus påvirkes av Hp polymorfisme, da Hp 2–2 er mindre effektiv i klaring av Hb fra sirkulasjonen. Som en konsekvens viser Hp 2–2 individer jernretensjon i makrofager og har høyere serumjern- og ferritinkonsentrasjoner og økt transferrinmetning sammenlignet med de andre Hp-fenotypene (Langlois et al. 2000).

Jerndelokaliseringen banen, selektivt forekommende hos Hp 2–2-forsøkspersoner, har viktige biologiske konsekvenser. Tilbakeholdelse av jern er et viktig eksempel på ernæringsimmunitet i forsvaret mot smittsomme sykdommer (Weinberg 1984; Kristiansen et al. 2001). Hp fungerer som en naturlig bakteriostat ved å forhindre bruk av Hb av patogene bakterier som krever jern for veksten. Det jernbegrensende miljøet i kroppsvæsker etablert av Hp – Hb-binding er en del av det ikke-spesifikke forsvaret mot bakteriell invasjon. Hp polymorfisme spiller en rolle i en rekke bakterie- og virusinfeksjoner (Kasvosve et al. 2010).I menneskehetens tidlige historie fant en vellykket mutasjon sted, som viste seg å være gunstig når det gjelder bevaring av jern, selv om den hadde stor innvirkning på vitamin C-stabiliteten in vivo (Kamel og Umar 1975).

I dag er skjørbuk fremdeles klassifisert som en ernæringslidelse eller avitaminose i stedet for en genetisk sykdom. Hos mennesker bestemmes vitamin C-status ikke bare av kosthold, men også av miljø, livsstil, biologiske og patologiske forhold (Langlois et al. 2009; Pincemail et al. 2011; Lowik et al. 1993; Galan et al. 2005; Vioque et al. 2007; Johnston et al. 2006). I denne artikkelen vil vi fokusere på koblingen mellom vitamin C-status og Hp-polymorfismen ved å diskutere de tre følgende hypotesene:

1. Stabiliteten av vitamin C avhenger av jernstatus og Hp-polymorfisme.

2. Suksess med langdistanse menneskelig migrasjon har blitt sterkt bestemt av Hp-polymorfisme. På grunn av naturlig seleksjon er noen populasjoner preget av høye Hp 1-allelfrekvenser mye mindre utsatt for skjørbuk.

3. De anbefalte kosttilskuddsverdiene (RDA) av vitamin C kan være sterkt Hp fenotypeavhengig.

Skjørbuk er en av de genetiske metabolske anomaliene som har vært hos oss siden forhistorien, slik den allerede ble rapportert av egypterne (1550 f.Kr.) og Hippokrates (460 BC – 380 f.Kr.) (Hirsch 1885; Bourne 1949; Carpenter 1986). I sin håndbok for geografisk og historisk patologi beskrev Hirsch i detalj skjørbugutbruddene blant europeere mellom 1556 og 1873 (Cartiers ekspedisjon i det sekstende århundre, den nederlandske ekspedisjonen til Novaya Zemlya (1594–1596), den amerikanske hærens utpost Fort Atkinson. i 1819, Perth fengsel i det nittende århundre) (Langlois et al. 2009; Delanghe et al. 2007). Ernæringsmessig tilgjengelighet av askorbinsyre er geografisk avhengig. Selv om relative tap av skjørbuk var relativt lavere i Europa, er det klart at de fleste beskrevne skjørbugutbruddene befant seg i Europa. Imidlertid er det en sterk geografisk skjevhet i denne beskrivelsen. Det er rapportert om en spesiell følsomhet for øst- og sørøstasiere mot skjørbuk (Delanghe 2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck 2009). En medisinsk rapport fra det attende århundre som dokumenterer utbrudd i garnisoner i kinesisk hær som opererer nord i landet, nevner andelen av berørte tropper på 80 og 90% (Torck 2009). Videre var japanske sjømenn spesielt utsatt for skjørbuk under drivulykker i Stillehavet. Blant bortehester er det rapportert dødelighet så høyt som 50 og 78% i nittende århundre poster (Delanghe et al. 2007). Videre, i det tidlig moderne Japan (nittende århundre), er det en beskrivelse av Tsugaru-soldatene med opptil 72% dødelighet på grunn av skjørbuk (Walker 1999; Matsuki 1981). Det er viktig å påpeke at disse forekomstene dateres tilbake til en tidsramme i hvilken sammenheng dietten til den japanske befolkningen generelt anses å være ernæringsmessig balansert, stabil og dermed i kvalitet ikke sannsynlig å være dårligere enn moderne europeiske dietter (Hanley 1991).

Selv om scorbutic syndrom bare har blitt sett på som en ren ernæringsforstyrrelse, kan forskjeller i Hp fenotypefordeling tilby en sannsynlig forklaring på disse historiske funnene, som videre støttes av solid in vitro og in vivo biokjemiske bevis (Delanghe et al. 2007). I menneskelig evolusjon oppsto Hp 2-allelet i Sør-Asia, noe som forklarer den høyeste Hp 2 og den laveste villtypen Hp 1 allel (~ 0,25) frekvenser i lokalbefolkningen (fig. 1). Den menneskelige arten er for tiden i en tilstand av forbigående genvekt, der mutanten Hp 2-allel generelt har blitt favorisert under evolusjonen. Blant vesteuropeiske populasjoner er Hp 1 og Hp 2 allelfrekvensene henholdsvis ~ 0,40 og 0,60 (Langlois og Delanghe 1996). Imidlertid er det noen regioner der man kan finne populasjoner med høye Hp 1-allelfrekvenser (tabell 1), f.eks. Urbefolkningen i Latin-Amerika (Hp 1-allelfrekvens: 0,58–0,78). Amerind-populasjoner som viser svært høye Hp 1-allelfrekvenser, viste seg utrolig å være i stand til å krysse havet på enkle flåter uten avansert skipsbyggingskunnskap eller teknologi (Heyerdahl 1995). Fordelen med Hp 1–1 som en genetisk faktor som favoriserer overlevelse i lange avstander, er illustrert av Hp-fenotypefordelingen blant urbefolkningene på fjerne øyer. Påskeøya er et av de fjerneste stedene på jorden. Den innfødte Rapa Nui-populasjonen er preget av den høyeste Hp 1-allelfrekvensen (0,86) som er kjent (Delanghe et al. 2007). Utvilsomt har tidlige innvandrere fra påskeøya og Nord-Canada vært utsatt for en utfordrende vitamin C-uttømming (skjørbuk) under den lange seilasen.Dokumenter fra attende og nittende århundre indikerer at skjørbuk forårsaket av vitamin C-mangel ikke ble observert blant inuittene i motsetning til en alvorlig sykdom observert blant arktiske oppdagelsesreisende (Fediuk 2000). Madagaskar har en blandet befolkning med afrikansk og proto-indonesisk opprinnelse. Hp 1-allelfrekvensen til øyas befolkning er bemerkelsesverdig høyere enn den av de grunnleggende populasjonene, som ber om et genetisk utvalg basert på Hp-fenotype under migrasjonen (Buettner-Janusch et al. 1973). Til slutt, i Awyu-befolkningen i Papua Ny-Guinea, som også er preget av en overvekt av Hp 1-allelen, er det ikke rapportert om skjørbukhendelser. I dette området er regionene med den høyeste Hp 1-allelfrekvensen (> 0.85) Frederik Hendrik Island (Vest-Irian) og regionen nord for den, noe som er en stor kontrast i Hp allelfrekvenser med innfødte fra Nord-Australia. Ser man på de andre genkartene i Ny Guinea, er det ingen lignende gradient. Hp polymorfisme ser ut til å være en uavhengig genetisk faktor (Klein 1954; Hill et al. 1986; Cavalli-Sforza et al. 1994).

Basert på disse funnene, gir effekten av Hp polymorfisme på C-vitamin metabolisme en sannsynlig, men spekulativ forklaring på hvordan i løpet av menneskehetens historie , noen populasjoner preget av høy Hp 1-allelfrekvens har vært i stand til å migrere vellykket over lange avstander og kan overleve på et vitamin C dårlig kosthold (Delanghe et al. 2007). Dette forslaget støttes videre av resultatene av Toronto Nutrigenomics and Health Study. I denne studien viste Cahill og El-Sohemy en gen-diett-interaksjon på serum-askorbinsyrekonsentrasjonen. I motsetning til bærere av Hp 1-allelen med større antioksidantkapasitet, hadde Hp 2–2 personer økt risiko for mangel hvis de ikke oppfylte RDA for vitamin C (Cahill og El-Sohemy 2010). Hp virker for å forhindre oksidative og toksiske effekter av jernholdig hem i Hb (Na et al. 2005). Askorbinsyrestabiliteten i kroppsvæsker er lavere hos Hp 2–2 individer (Cahill og El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Sadrzadeh og Eaton 1988; Langlois et al. 1997). Hp 2–2 forsøkspersoner er mindre effektive når det gjelder å fjerne gratis Hb fra plasmaet, noe som kan favorisere en jernmediert vitamin C-uttømming (Langlois et al. 1997; Delanghe og Langlois 2002). Videre er Hp 2–2 polymerers evne til å sile inn i det ekstravaskulære rommet begrenset av deres høye molekylære masse. Deler av Hb-avledet jern blir avlokalisert og akkumulert i inerte, dårlig tilgjengelige jernlagringsrom (Delanghe et al. 2007). Komplekser av Hb og multimerisk Hp 2–2 viser en høyere affinitet for Hb-scavenger-reseptoren CD163, som står for en betydelig overføring av jern til makrofager, enn komplekser av Hb og Hp 1–1 fenotypen gjør (Kristiansen et al. 2001) . Jernbelastning av makrofager resulterer i jerndrevet oksidativt stress, noe som reflekteres av lavere C-vitamin-konsentrasjoner i Hp 2-2-forsøkspersoner (Delanghe og Langlois 2002). Ingen forskjell i nyreterskel og urinutskillelse av askorbinsyre er observert mellom Hp-fenotyper (Langlois et al. 1997).

I henhold til retningslinjene fra Food and Nutrition Board er RDA for vitamin C, som er mengden som anses å opprettholde normal ernæring i befolkningen generelt, 90 mg / dag for menn og 75 mg / dag for kvinner. Disse dataene er hentet fra en befolkning, hovedsakelig bestående av europeere og afroamerikanere. For røykere må den daglige mengden vitamin C økes med 35 mg / dag (Food et al. 2000). Basert på funnene som er nevnt tidligere, bør det imidlertid tas hensyn til Hp-polymorfismens behov for vitamin C. Forskning lærer at dietten til inuittene i Hudson Bay (en region med overvekt av Hp 1-allelen) hovedsakelig var sammensatt av dyrekilder, generelt oppfattet som dårlige kilder til vitamin C. Det antas at inuittene var i stand til å oppnå et minimumsnivå av vitamin C (10 mg / dag) fra en diett av frossen / rå, gjæret og tørket dyrefôr, nødvendig for å forhindre skjørbuk (Fediuk 2000). Siden stabiliteten til askorbinsyre er lavere hos Hp 2–2 individer, er det nødvendige daglige inntaket av dette næringsstoffet høyere sammenlignet med de andre Hp-fenotypene (Cahill og El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Langlois et al. 1997; Delanghe og Langlois 2002). Bedre skreddersydde RDA-retningslinjer for askorbinsyre med tanke på den etniske bakgrunnen kan derfor bidra til en bedre ernæringsmessig helsepolitikk.