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L- 굴로 놀 락톤 산화 효소의 부족으로 인해 인간은 화학적으로 불안정한 아스코르브 산 (비타민 C)을 합성 할 수없는 ) (Chatterjee et al. 1961). 인간의 외딴 영장류 조상 (Gluecksohn-Waelsch 1963)에서 발생했을 가능성이있는이 돌연변이 손실은식이 비타민 C 공급원에 의존하지만, 아스코르브 산 합성에는 많은 값 비싼 포도당 매장량이 필요하기 때문에 이점으로 간주 될 수 있습니다. . 평균적으로 인체는 하루에 비타민 C 함량의 약 3 %를 잃게되는데, 이는 섭취하지 않는다는 가정하에 비타민 C의 1 차 제거 과정에 해당하는 일일 손실 비율입니다. 이 영양소는 활성 산소 제거제 역할을하는 1 차 항산화 제이기 때문에, 이는 피험자가 비타민 C가 부족한 식단에있을 때 무병 및 생존 시간을 심각하게 제한합니다. 아스코르브 산의 반감기는 약 16 일입니다 (Yung et al. 1978). 비타민 C를 섭취하지 않은 피험자에서 아스코르브 산은 35-40 일 후에 더 이상 혈액에서 검출되지 않습니다 (Willet 1998). 1939 년에 하버드의 한 외과의는 고의적으로 C-free 식단을 시작했고, 그의 혈중 비타민 수치가 급격히 떨어졌지만 피로감을 느끼기 시작한 것은 12 주가 지나서야 시작되었습니다 (Crandon et al. 1940). 제 2 차 세계 대전 중 영국의 대규모 재판에서 120 명의 지원자 사이에 징후가 나타나는 데 17 ~ 20 주가 걸렸습니다 (1948 년에 나열된 저자 없음). 4 명의 미국 수감자를 대상으로 정제 된 액체 식단을 사용한 이후의 실험에서 피부 변화는 8-13 주 후에 나타 났고 잇몸 변화는 5-27 주 후에 나타났습니다 (Hodges et al. 1969). 따라서 비타민 C 결핍으로 인한 임상 증상은 매우 느리게 진행됩니다. 광범위한 질병 (Cahill and El-Sohemy 2010)에서 아스코르브 산의 치료 적 사용에 따른 상충되는 결과 외에도 비타민 C 결핍과 괴혈병은 항상 주요 건강 문제였습니다. 이 antiscorbutic factor의 생체 내 불안정성은 산화되기 쉽기 때문입니다. 괴혈병은 일반적으로 영양 문제로 간주되지만, 제 3 차 국민 건강 영양 조사에서 제시된 바와 같이, 혈청 비타민 C 농도 편차의 ± 17 %만이 비타민 C 섭취량으로 설명 될 수 있습니다. 이 연구에서식이 비타민 C가 혈청 아스코르브 산 측정에 미치는 영향은 비타민 C 수치를 제대로보고하지 않는 식품 빈도 설문지를 사용하여 복잡해졌습니다 (Hampl et al. 2004).

염증과 산화 스트레스는 인간의 비타민 C 농도의 생물학적 변화에 영향을 미치는 것으로 입증되었습니다. 최근 연구에 따르면 비타민 C 수송 단백질 (SVCT) 1 (SLC23A1 유전자) (Cahill and El-Sohemy 2009) 및 글루타티온 S- 전이 효소 (GST) (Cahill et al. 2009)를 코딩하는 유전 적 다형성이 공복 혈청의 농도에 영향을 미칠 수 있음이 밝혀졌습니다. 식이 요법과 무관 한 아스코르브 산. SVCT1 및 SVCT2 유전자형은식이 비타민 C와 혈청 아스코르브 산 간의 상관 관계 강도를 수정합니다 (Cahill and El-Sohemy 2009). GST 효소는식이 비타민 C가 부족할 때 비타민 C 결핍에 대한 보호 능력이 있습니다 (Cahill et al. 2009). 또 다른 중요한 요소 인 급성기 단백질 합 토글 로빈 (Hp)은 두 개의 대립 유전자 (Hp 1 및 Hp 2) 염색체 16q22상의 Hp 유전자. Hp의 주요 생물학적 기능은 혈장에서 유리 헤모글로빈 (Hb)을 결합하고 재활용하여 용혈 후 헴철에 의해 유발되는 산화 손상을 방지하는 것입니다 (Langlois and Delanghe 1996). Hp의 Hb 결합 능력이 포화되면 헤모 펙신 (헴 결합 단백질)과 비타민 C가 항산화 역할을 대신합니다.

Hp 표현형은 중요한 구조적 기능적 차이를 보여줍니다. Hp 1–1은 작은 이합체 단백질 (86 kDa) 인 반면 Hp 2–1 및 Hp 2–2는 고분자 형태 (최대 900 kDa)를 나타냅니다. 철 상태는 Hp 다형성의 영향을받습니다. Hp 2–2는 순환에서 Hb를 제거하는 데 덜 효율적이기 때문입니다. 결과적으로 Hp 2–2 개체는 대 식세포에서 철분 보유를 나타내며 다른 Hp 표현형에 비해 혈청 철 및 페리틴 농도가 더 높고 트랜스페린 포화도가 증가합니다 (Langlois et al. 2000).

철분 비편 재화 Hp 2–2 피험자에서 선택적으로 발생하는 경로는 중요한 생물학적 결과를 가져옵니다. 철분 보류는 감염성 질병에 대한 방어에서 영양 면역의 중요한 예입니다 (Weinberg 1984; Kristiansen et al. 2001). Hp는 성장을 위해 철분을 필요로하는 병원성 세균에 의한 Hb의 이용을 방지하여 천연 세균 발육 억제제 역할을합니다. Hp-Hb 결합에 의해 확립 된 체액의 철 제한 환경은 세균 침입에 대한 비특이적 방어의 일부입니다. Hp 다형성은 많은 박테리아 및 바이러스 감염에서 역할을합니다 (Kasvosve et al. 2010).인류의 초기 역사에서 성공적인 돌연변이가 발생하여 철분 보존 측면에서 유익한 것으로 판명되었지만 생체 내 비타민 C 안정성에 큰 영향을 미쳤습니다 (Kamel and Umar 1975).

요즘 괴혈병은 여전히 유전 질환이 아닌 영양 장애 또는 비타민제로 분류됩니다. 인간의 경우 비타민 C 상태는식이 요법뿐만 아니라 환경, 생활 방식, 생물학적 및 병리학 적 조건에 의해서도 결정됩니다 (Langlois et al. 2009; Pincemail et al. 2011; Lowik et al. 1993; Galan et al. 2005; Vioque et al. 2007; Johnston et al. 2006). 이 백서에서는 다음 세 가지 가설을 논의하여 비타민 C 상태와 Hp 다형성 사이의 연관성에 초점을 맞출 것입니다.

1. 안정성 비타민 C의 양은 철 상태와 Hp 다형성에 따라 달라집니다.

2. 장거리 인간 이동의 성공은 Hp 다형성에 의해 강력하게 결정되었습니다. 자연 선택으로 인해 Hp 1 대립 유전자 빈도가 높은 일부 집단은 괴혈병에 덜 걸리기 쉽습니다.

3. 비타민 C의 권장식이 허용량 (RDA) 값은 강력한 Hp 일 수 있습니다. 표현형 의존.

괴혈병은 이집트인 (기원전 1550 년)과 히포크라테스 (460 년 BC-380 BC) (Hirsch 1885; Bourne 1949; Carpenter 1986). 그의 지리적 및 역사적 병리학 핸드북에서 Hirsch는 1556 년에서 1873 년 사이에 유럽인들 사이의 괴혈병 발생에 대해 자세히 설명했습니다 (16 세기 까르띠에의 원정, 미군 전초 기지 포트 앳킨슨 노바 야 젬 리아 (1594 ~ 1596)에 대한 네덜란드 원정) 1819 년, 19 세기 퍼스 교도소) (Langlois et al. 2009; Delanghe et al. 2007). 아스코르브 산의 영양 학적 가용성은 지리적으로 좌우됩니다. 괴혈병에 의한 상대적 손실은 유럽에서 상대적으로 낮았지만, 설명 된 괴혈병 발병의 대부분은 유럽에서 발생 했음이 분명합니다. 그러나이 설명에는 강력한 지리적 편향이 있습니다. 괴혈병에 대한 동남아시아 인의 특정 감수성이보고되었습니다 (Delanghe 2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck 2009). 18 세기 북부에서 활동하는 중국군 수비대의 발생을 기록한 의료 보고서에 따르면 피해를 입은 병력의 비율이 80 %와 90 %에 이릅니다 (Torck 2009). 더욱이 일본 선원들은 태평양에서 표류 사고로 인해 괴혈병에 특히 취약했습니다. 버림받은 사람들 중에는 19 세기 기록에 50 ~ 78 %의 높은 사망률이보고되었습니다 (Delanghe et al. 2007). 더욱이 근대 일본 (19 세기) 초기에는 괴혈병으로 인한 사망률이 72 %에 이르는 쓰가루 병사에 대한 설명이 있습니다 (Walker 1999; Matsuki 1981). 이러한 사건은 일본인의 식단이 일반적으로 영양 학적으로 균형 잡혀 있고 안정적이며 따라서 품질이 현대 유럽식 식단보다 열등하지 않을 것으로 간주되는 맥락에서 시간 프레임으로 거슬러 올라간다는 점을 지적하는 것이 중요합니다. (Hanley 1991).

스 코르 부틱 증후군이 순수한 영양 장애로 간주되었지만 Hp 표현형 분포의 차이는 이러한 역사적 발견에 대한 그럴듯한 설명을 제공 할 수 있습니다. 생체 내 생화학 적 증거 (Delanghe et al. 2007). 인간 진화에서 Hp 2 대립 유전자는 남아시아에서 시작되었으며, 이는 지역 인구에서 가장 높은 Hp 2 및 가장 낮은 야생형 Hp 1 대립 유전자 (~ 0.25) 빈도를 설명합니다 (그림 1). 인간 종은 현재 일시적인 유전자 평형 상태에 있으며, 돌연변이 Hp 2 대립 유전자는 일반적으로 진화 과정에서 선호되었습니다. 서유럽 인구 중 Hp 1 및 Hp 2 대립 유전자 빈도는 각각 ~ 0.40 및 0.60입니다 (Langlois 및 Delanghe 1996). 그러나 인구가 높은 Hp 1 대립 유전자 빈도 (표 1)를 나타내는 일부 지역이 있습니다 (예 : 라틴 아메리카 원주민 인구 (Hp 1 대립 유전자 빈도 : 0.58–0.78)). 매우 높은 Hp 1 대립 유전자 빈도를 보이는 Amerind 개체군은 고급 조선 지식이나 기술 없이도 단순한 뗏목에서 바다를 건너 갈 수 있다는 것이 놀랍게도 입증되었습니다 (Heyerdahl 1995). 장거리 해상 항해에서 생존에 유리한 유전 적 요인으로서 Hp 1–1의 이점은 외딴 섬의 원주민 개체군 간의 Hp 표현형 분포에 의해 설명됩니다. 이스터 섬은 지구상에서 가장 먼 곳 중 하나입니다. 그것의 토착 라파 누이 집단은 알려진 가장 높은 Hp 1 대립 유전자 빈도 (0.86)를 특징으로한다 (Delanghe et al. 2007). 의심 할 여지없이 이스터 섬과 캐나다 북부의 초기 이민자들은 긴 항해 중에 도전적인 비타민 C 고갈 (괴혈병)을 겪었습니다.18 세기와 19 세기의 문서에 따르면 이누이트에서는 비타민 C 결핍으로 인한 괴혈병이 북극 탐험가들 사이에서 관찰 된 심각한 질병과 대조적으로 관찰되지 않았습니다 (Fediuk 2000). 마다가스카르는 아프리카와 인도네시아 원산지가 혼합 된 인구를 가지고 있습니다. 섬 인구의 Hp 1 대립 유전자 빈도는 구성하는 창립 인구 중 하나보다 현저하게 높으며, 이는 이동 중에 Hp 표현형에 기반한 유전 적 선택을 요구합니다 (Buettner-Janusch et al. 1973). 마지막으로, Hp 1 대립 유전자가 우세한 파푸아 뉴기니의 Awyu 개체군에서는 괴혈병 사건이보고되지 않았습니다. 이 지역에서 Hp 1 대립 유전자 빈도가 가장 높은 지역 (> 0.85)은 Frederik Hendrik Island (West Irian)와 그 북쪽 지역으로 Hp와 큰 대조를 이룹니다. 호주 북부 원주민과의 대립 유전자 빈도. 뉴기니의 다른 유전자지도를 보면 비슷한 구배가 없습니다. HP 다형성은 독립적 인 유전 적 요인 인 것으로 보입니다 (Klein 1954; Hill et al. 1986; Cavalli-Sforza et al. 1994).

이러한 발견을 바탕으로 Hp 다형성이 비타민 C 대사에 미치는 영향은 그럴듯한 결과를 제공하지만 인류 역사 과정에서 어떻게 추측 할 수 있는지에 대한 설명이 있습니다. , 높은 Hp 1 대립 유전자 빈도를 특징으로하는 일부 집단은 장거리에 걸쳐 성공적으로 이동할 수 있으며 비타민 C 부족한 식단에서 생존 할 수 있습니다 (Delanghe et al. 2007). 이 제안은 Toronto Nutrigenomics and Health Study의 결과에 의해 더욱 뒷받침됩니다. 이 연구에서 Cahill과 El-Sohemy는 혈청 아스코르브 산 농도에 대한 유전자-식이 상호 작용을 보여주었습니다. 항산화 능력이 더 큰 Hp 1 대립 유전자의 보균자와 달리 Hp 2–2 피험자는 비타민 C에 대한 RDA를 충족하지 않으면 결핍 위험이 증가했습니다 (Cahill and El-Sohemy 2010). Hp는 Hb에서 철 함유 헴의 산화 및 독성 효과를 방지하는 역할을합니다 (Na et al. 2005). 체액의 아스코르브 산 안정성은 Hp 2-2 개체에서 낮습니다 (Cahill and El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Sadrzadeh and Eaton 1988; Langlois et al. 1997). Hp 2–2 피험자는 혈장에서 유리 Hb를 제거하는 데 덜 효율적이며 철 매개 비타민 C 고갈을 선호 할 수 있습니다 (Langlois et al. 1997; Delanghe and Langlois 2002). 더욱이, Hp 2–2 폴리머가 혈관 외 구획으로 체질되는 능력은 고분자 질량에 의해 제한됩니다. Hb에서 추출한 철의 일부는 비국 재화되어 비활성이고 접근이 어려운 철 저장 구획에 축적됩니다 (Delanghe et al. 2007). Hb 및 다량 체 Hp 2–2의 복합체는 Hb와 Hp 1–1 표현형의 복합체보다 철이 대 식세포로 실질적으로 이동하는 것을 설명하는 Hb 스 캐빈 저 수용체 CD163에 대해 더 높은 친 화성을 나타냅니다 (Kristiansen et al. 2001). . 대 식세포의 철분 로딩은 철에 의한 산화 스트레스를 유발하는데, 이는 Hp 2–2 피험자의 낮은 혈청 비타민 C 농도에 의해 반영됩니다 (Delanghe and Langlois 2002). 신장 역치와 아스코르브 산의 소변 배설에서 Hp 표현형간에 차이가 관찰되지 않았습니다 (Langlois et al. 1997).

식품 영양위원회의 지침에 따르면 일반인의 정상적인 영양을 유지하는 것으로 간주되는 비타민 C의 RDA는 남성의 경우 90mg / 일, 75mg / 일입니다. 여성들을위한. 이 데이터는 주로 유럽인과 아프리카 계 미국인으로 구성된 인구에서 파생되었습니다. 흡연자의 경우 일일 비타민 C 양을 35mg / 일로 늘려야합니다 (Food et al. 2000). 그러나 앞서 언급 한 결과를 바탕으로 Hp 다형성이 비타민 C 요구에 미치는 영향을 고려해야합니다. 연구에 따르면 허드슨 베이 (Hp 1 대립 유전자가 우세한 지역)에있는 이누이트의 식단은 주로 비타민 C가 부족한 공급원으로 인식되는 동물 공급원으로 구성되어 있습니다. 이누이트는 괴혈병 예방에 필요한 냉동 / 생식, 발효 및 건조 동물 사료의 최소 비타민 C (10mg / 일) 수준 (Fediuk 2000). 아스코르브 산의 안정성이 Hp 2-2 개체에서 낮기 때문에이 영양소의 일일 섭취량은 다른 Hp 표현형에 비해 더 높습니다 (Cahill and El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Langlois et al. 1997; Delanghe and Langlois 2002). 민족적 배경을 고려한 아스코르브 산에 대한보다 맞춤화 된 RDA 지침은 따라서 더 나은 영양 건강 정책에 기여할 수 있습니다.