DISCUSSION

⩾75歳のコミュニティ居住者のこの比較的均質な集団では、次のことがわかりました。 1）ε2対立遺伝子は、若い高齢者（< 85歳）にアルツハイマー病に対する保護をもたらします。 （2）APOEε4対立遺伝子とアルツハイマー病のリスクとの関連の強さは、女性よりも男性の方が強いです。潜在的な交絡バイアスまたは選択的生存が、疾患に対するAPOE遺伝子型特異的効果で観察された年齢および性差を説明できる可能性は低いようです。

アルツハイマー病のAPOEε4対立遺伝子特異的リスクが多数の研究で報告されています70歳前後まで年齢とともに増加し、その後減少します。5,13–15 75年前はε4対立遺伝子とアルツハイマー病の関連の年齢変化を評価できませんでしたが、データは、アルツハイマー病に対するε4対立遺伝子のリスク効果を示しました。この概念は、アルツハイマー病のε4関連リスクに75歳以降の年齢による顕著な変化がないように思われた以前の集団研究10と一致しています。いくつかの人口ベースの研究では、アルツハイマー病または認知機能低下の発症に対するε4対立遺伝子の女性特有の影響が強いことが示されています28–30。この発見は、女性におけるアルツハイマー病の発生率が高いことを部分的に支持していると見なされています。男性29,30対照的に、北ヨーロッパからの最近の人口ベースの研究は、女性よりも男性の方がAPOEε4対立遺伝子とアルツハイマー病との間に強い関連があることを示しました16,17。この最近の研究によれば、APOE間の相互作用が見つかりましたε4とアルツハイマー病の発生時の性別。ε4対立遺伝子は、女性よりも男性の方がアルツハイマー病を発症するリスクが高くなっています。私たちの集団ではε4対立遺伝子頻度に性差は見られなかったため、女性（10.5％）と比較して男性（33.3％）でε4対立遺伝子を保有することに起因するアルツハイマー病のリスクに起因する実質的な集団は主に男性におけるより強力なAPOEε4対立遺伝子-アルツハイマー病の関連性。

これまでのところ、人口が限られていることもあり、アルツハイマー病のリスクに対するε4対立遺伝子の遺伝子投与効果を評価した人口ベースの前向き研究はほとんどありません。一般集団におけるAPOEε4ホモ接合性の人々。ロッテルダム研究のネストされたケースコントロール分析10では、アルツハイマー病のリスク比は、ε3/ε3遺伝子型と比較して、ε3/ε4遺伝子型で1.8、ホモ接合性ε4対立遺伝子で6.2でしたが、コペンハーゲン心臓研究では、対応する数値は3.3と10.1.8でした。私たちの研究では、ε4対立遺伝子の数とアルツハイマー病のリスクとの間に明確な用量反応関係が示されましたが、用量関連の強さは以前に報告されたものよりも弱かった。研究対象集団の特徴の違い、および潜在的な交絡因子の考慮の違いが、これらの不一致を主に説明している可能性があります。たとえば、調査対象の母集団ははるかに古く、分析ではより多くの共変量が考慮されました。さらに、いくつかの研究では、非ε4対立遺伝子を参照カテゴリーとして使用することにより、アルツハイマー病のε4対立遺伝子関連リスクを推定しています31,32。これらの研究と比較するために、ε4対立遺伝子と非ε4対立遺伝子のリスク効果も推定しました。追加の分析では、しかしこれは一般に、アルツハイマー病の発症に対するε2対立遺伝子の潜在的な保護効果のために対立遺伝子のリスクの役割の過大評価につながる可能性があります。

メタ分析研究が示唆しましたε2/ε3遺伝子型（おそらくε2/ε2遺伝子型）はアルツハイマー病に対する防御を発揮できるが、年齢によって変化しなかった5。最近、ε2対立遺伝子とアルツハイマー病のリスク低下との関連がいくつか報告されている。人口ベースの研究。9–12ε2対立遺伝子の有意ではない保護効果は、55歳以上のロッテルダムコホートの年齢層全体で類似しているようでした。10MRC認知機能および老化研究では、すべてのε2を保有する11人の被験者eleは認知症のリスクが低いことがわかりましたが、数が少ないため、リスクの低下は重要ではありませんでした。この研究での性別固有の分析では、男性と女性の間でアリー効果に違いは見られませんでした。米国の高齢カトリック聖職者のコホート研究は、APOEε2対立遺伝子がアルツハイマー病の特徴であるエピソード記憶の低下を防ぐことができることを示しました12。アルツハイマー病に対するε2対立遺伝子の保護は、主に統計的検出力が限られているため、あまり明白ではありませんでした。 。一方、2つの人口ベースの研究では、アルツハイマー病に対するε2対立遺伝子の保護の証拠は示されていません。6,8私たちの研究における重要な発見の1つは、アルツハイマー病に対するε2対立遺伝子（主にε2/ε3遺伝子型）の利点は年齢に依存することでした。つまり、明らかな保護は主に75〜84歳の人々に存在しました。さらなる分析により、アルツハイマー病に対するε2対立遺伝子の保護は女性の間でのみ存在することが示されましたが、私たちの研究コホートに含まれる男性が少なすぎるため、この年齢層でε2対立遺伝子の効果に実際の性差があるかどうかを判断できませんでした対立遺伝子の保因者と信頼区間は大部分が重複していた。アルツハイマー病に対するε2アリー効果の年齢と性差をさらに明確にすることは、以前の一貫性のない発見を理解するのに役立つかもしれません。たとえば、一部の研究で報告されているアルツハイマー病のε2対立遺伝子特異的効果は、年齢や性別によって特定されていない可能性があります。

神経病理学的研究は、さまざまなAPOE遺伝子型のリスクとベネフィットの効果をβ-の密度に関連付けています。アルツハイマー病の特徴であるアミロイドタンパク質と脳内の神経原線維変化33,34。病気に対するAPOE遺伝子型特異的効果の年齢と性別の違いについて考えられる説明は何ですか？まず、私たちのコホートでは、より多くの男性が血管疾患の影響を受けましたが（24.7％対19.2％、p = 0.07）、より多くの女性が降圧薬で治療されました（46.7％対35.2％、p <0.01）。これは、ε4対立遺伝子とアルツハイマー病の関連性の性差を部分的に説明している可能性があります。これは、以前の研究2,35,36が、血管障害が認知症プロセスを進行させる可能性がある一方で、降圧薬の使用が疾患に対するε4対立遺伝子のリスク効果を低下させる可能性があることを示しているためです。第二に、ε4対立遺伝子が男性ではすべての年齢の老人斑に関連しているのに対し、女性ではそのような関係があることが神経病理学的研究で示されたため、ε4特異的リスクの年齢と性別の違いは脳のアルツハイマー病変の重症度の変化を反映している可能性があります第三に、以前の研究では、血漿脂質代謝およびアテローム性動脈硬化症に対するAPOE遺伝子型の性差効果が明らかにされています38,39。たとえば、フラミンガム研究では、主要な潜在的交絡因子を制御した後、所持（ε3/ε3と比較して）ε4対立遺伝子の割合は、男性でのみ心血管疾患のより大きなリスクと関連していた。血清コレステロールとアテローム性動脈硬化症は、直接またはAPOEε4と組み合わせて作用してアルツハイマー病のリスクを高める可能性があるため2,40、ε4対立遺伝子とアルツハイマー病の関連性の性差に寄与する可能性があります。説明を行う前に、年齢と性別のε2対立遺伝子とアルツハイマー病の関連性を確認する必要があります。

この研究の潜在的な制限は、APOE遺伝子型に関する情報が最初の3分の1近く欠落していたことです。適格な認知症のない被験者。しかし、ドロップアウト分析は、これが私たちの集団の代表性に深刻な害を及ぼさない可能性があることを示唆し、感度分析は、APOE遺伝子型-認知症関連の推定に対する欠損値の潜在的な影響の証拠を示さなかった35。さらに、神経画像および壊死の欠如アルツハイマー病の診断のために検証された情報は誤分類につながる可能性がありますが、これはAPOE遺伝子型と疾患のリスクとの関連を弱めるだけかもしれません。さらに、調査対象集団は、入国時の最低年齢が75歳の人で構成されていました。したがって、これらの調査結果を若い人々に一般化することは正当化されないかもしれません。最後に、単一のデータセット内での複数の仮説検定により、タイプIの過誤（つまり、誤検出の推測）の発生率が高くなる可能性があります。これは、調査結果をさらに確認する必要があることを強調しています。

要約すると、 APOEε4対立遺伝子はアルツハイマー病のリスクに遺伝子投与効果がありますが、ε2対立遺伝子はアルツハイマー病に対する保護をもたらします。アルツハイマー病のAPOE遺伝子型固有のリスクは、年齢と性別によって異なります。これらの所見が再現された場合、遺伝的助言（たとえば、APOE遺伝子型に関連するリスクを推定するために年齢と性別を指定する必要があります）およびアルツハイマー病の病因に関連する兆候がある可能性があります。