コーヒーはカフェイン含有量とは無関係に交感神経活動と血圧を急激に増加させます

コーヒーは最も人気のある飲料の1つであり、世界中で大量に消費されています。その味は要因ですが、多くの人がその刺激特性のためにそれを消費します。コーヒーを飲むことは、一部の1,2で心血管系の罹患率と死亡率の増加に関連していますが、すべての前向きおよび疫学研究ではありません3,4。興味深いことに、コーヒーの有益な効果が最近スコットランドの心臓の健康研究で報告されました5。同様に、コーヒーの役割コーヒーを飲むことは血圧の上昇6と低下7の両方に関連しており、血圧に影響を及ぼさないことが示されているため、高血圧の発症についても議論の余地があります。8

交感神経系（SNS）は血圧の調節に重要な役割を果たしています。確かに、交感神経の過活動は高血圧の確立された病原性メカニズムです。9–11 SNSの反応性は、高血圧の親の正常血圧の子孫の精神的ストレス中にも、境界性高血圧の患者ですでに増強されています10。これは、SNSの断続的な活性化が長期的には、BPの持続的な増加につながります。

コーヒーには数百の異なる物質が含まれています13が、血行動態とSNSへの影響は主にカフェインに関連しています。実際、コーヒーを飲まない人にカフェインを短期投与すると、BP、血漿レニン活性、およびカテコールアミンが増加します14。ただし、カフェインとコーヒーがSNS活動に及ぼす直接的な影響は、特にカフェイン抜きのコーヒーがそのような心血管効果を欠いています。したがって、本研究の目的は、インビボでのヒトの交感神経活動および血行動態に対するカフェイン、ならびに通常のカフェイン抜きのコーヒーの効果を評価することでした。

方法

被験者

15人の健康なボランティアの腓骨神経内のマイクロニューログラフィーによって筋肉交感神経活動（MSA）を調査しました（表）。喫煙者と高血圧の親の子孫（SNS活動に影響を与える可能性のある一般的な交絡因子）は除外されました12。チューリッヒ大学病院（スイス）の倫理委員会は研究を承認し、ボランティアは研究前に書面によるインフォームドコンセントを行いました。

実験プロトコル

15人の健康なボランティア（6人の習慣的なコーヒーを飲む人と9人の非習慣的なコーヒーを飲む人）の動脈血圧、心拍数、およびMSAは、同じ被験者でのさまざまな介入（以下を参照）の前後に継続的に記録されました。習慣的なコーヒーを飲む人と習慣的でないコーヒーを飲む人（コーヒーやカフェインを含む他の飲み物を飲まないこととして定義）は、次の後に研究されました。

（1）カフェイン（250mgを10mLのNaCl0.9％に溶解）の静脈内ボーラス投与。 n = 10、5人の習慣的および5人の非習慣的なコーヒーを飲む人）;

（2）プラセボの静脈内投与（10 mL NaCl 0.9％; n = 11、5人の習慣的および6人の非習慣的なコーヒーを飲む人）;

（3）コーヒーを飲む（トリプルエスプレッソ; n = 10、5人の習慣的および5人の非習慣的なコーヒーを飲む人）;および

（4）カフェイン抜きのコーヒーを飲む（トリプルエスプレッソ; n = 4、非習慣的なコーヒーを飲む人）。

被験者は介入を知らされていませんでした（つまり、コーヒーとカフェイン抜きのコーヒー、およびカフェインとプラセボの静脈内投与）すべての被験者は、標準化された条件下で少なくとも16時間コーヒーを控えた後、つまり、SNSの増加を避けるために、軽食の後と排尿後の午後（2:00 pm）に仰臥位で研究されました。膀胱拡張による活動。15脚は真空クッションで固定され、ECGリード、BPカフ、および呼吸ひずみゲージが取り付けられました。留置カテーテル（DeltaFlo2、20ゲージ、DELTA-MED）を肘静脈に挿入しました。慣らし運転期間と15分間の安定した血行動態の後、ベースラインの記録と採血が行われました。

カフェインの血漿レベルは、ベースライン時と、カフェインまたはプラセボの静脈内投与後15、45、75分に測定されました。 （腸管吸収が遅いため）コーヒーを経口摂取してからそれぞれ30、60、90分後。

マイクロニューログラフィー

マイクロニューログラフィーは前述のように実施しました。 .12,16 MSAのマルチファイバー記録は、研究の全期間中に、タングステン微小電極（シャフト直径200μm、非絶縁チップ1〜5μm;アイオワ大学医療機器）を備えた腓骨頭の後方の腓骨神経から得られました。 。参照電極は、記録電極から1〜2cmの皮下に挿入されました。電極は、プリアンプ（ゲイン、1.000）とアンプ（可変ゲイン、10〜50）に接続されました。神経活動は、バンドパスフィルター（帯域幅、700〜2000 Hz）と抵抗-静電容量統合ネットワーク（時定数、0.1秒）を介して供給され、典型的な脈波によってトリガーされるバーストを伴う平均電圧ニューログラムを取得しました。信号はオシロスコープに表示され、増幅され、スピーカーに接続されて、特徴的な信号をさらに識別し、アーチファクトを除外しました。12

ECGおよびBP

ECGは、実験全体を通して同時に記録されました。 BPは、左上腕のオシロメトリック閉塞によって非侵襲的に評価されました（Dinamap、Critikon Inc）。

信号記録と信号処理

MSAおよび1リード表面ECGは、LabViewアプリケーション、MIO 16L（National Instruments）A / D変換ボード、およびMacintoshコンピューターを使用して継続的に記録されました。信号は500Hzでサンプリングされ、12ビットの精度で保存されました。

信号処理はMATLAB（The MathWorks、Inc）を使用して行われました。 MSAは、交感神経バーストの周波数と振幅のコンピューター支援評価で定量化されました。結果は、総アクティビティのパラメータとして、1分あたりのバースト（バースト/分）および絶対値の1分あたりのボルト（V /分）での振幅（ACS）の累積合計として表されますが、SNSアクティビティの変化は次のとおりです。ベースライン値のパーセントとして表されます。

薬物とコーヒーの準備

250 mgのカフェインに相当するカフェイン安息香酸ナトリウム（431 mg）を10mLの生理食塩水で調製しました。静脈内使用のためのソリューション。コーヒーはエスプレッソマシン（トリプルエスプレッソ）で調理しました。コーヒーの投与量は、静脈内投与されたカフェイン250 mgに相当するカフェイン血漿濃度に達するように選択されました。パイロット実験では、60分後に、自動エスプレッソマシンで準備されたトリプルエスプレッソでカフェイン血漿濃度に達しました。 250mgのカフェインを静脈内投与してから45分後のカフェイン血漿濃度に等しい。同じブランドのカフェイン抜きのコーヒーは、トリプルエスプレッソと同じ方法でエスプレッソマシンで準備されました。

データと統計分析

データが入力され、 SYSTATバージョン10.0（SPSS、Inc）で分析。各被験者について、ベースライン、30分、および60分で継続的に登録されたデータの5分間の平均を統計分析に使用しました。 5分間の平均は、各採血の少なくとも10分後に発生しました。結果は平均±SEMとして報告されます。分析は、全体として3×2の反復測定ANOVAで始まり、その後、各条件内の時間の影響をテストしました。条件内の重要な時間効果は、特定の傾向（たとえば、線形、2次）のテストで追跡されました。習慣的な飲酒者に対するコーヒーの効果は、生理学的パラメータの値の60分間の変化をゼロ（ベースライン）と1サンプルのt検定で比較することによって評価されました。非習慣的な飲酒者についても同様の比較が行われました。 P < 0.05の値は統計的に有意であると見なされました。

結果

ベースラインデータ

少なくとも16時間のコーヒーの禁酒にもかかわらず、カフェインは習慣的なコーヒーを飲む人（5.5±1.3μmol/ L）で検出可能であり、そのレベルは非習慣的な飲む人よりも有意に高かった（1.9±1.6μmol/ L、P = 0.04）。

カフェインの静脈内投与

カフェインの静脈内投与（図1）は、循環カフェインを有意に増加させました。レベル（図1F）。増加のパターンには、有意な線形（F1,9 = 50.8、P < 0.001）と2次（F1,9 = 56.2、P < 0.001）コンポーネント。この増加は、交感神経活動の著しい増加を伴いました（図1A）。条件の相互作用による有意な時間は、総交感神経活動についても得られました（F2,10 = 5.5、P = 0.04）。実際、総交感神経活動（ACS）は、カフェイン状態で30分で40.3±19％、60分で54.1±22.5％増加し、有意な線形傾向を示しました（F1,6 = 17.8、P = 0.006）。プラセボ状態では、時間の有意な影響はありませんでした（F2,16 < 1）。残りの生理学的パラメーターについては、全体的な3×2 ANOVAは、有意な時間×グループの相互作用をもたらしませんでしたが、これらのテストのほとんどはわずかに有意でした。ただし、これらの結果は、これらの順序相互作用を検出するための低レベルの統計的検出力を反映していると見なしています。したがって、カフェインとプラセボの条件について、時間の影響とその傾向成分を別々にテストしました。拡張期血圧（F2,16 < 1）を除いて、1分あたりのバースト数（F2,12 = 4.2、P = 0.041）について、カフェイン状態での時間の有意な影響が見つかりました。 ）、収縮期血圧（F2,18 = 8.7、P = 0.002）、および心拍数（F2,16 = 5.9、P = 0.012）。これらの変化はすべて、心拍数を除いて線形の増加または減少を反映しています。心拍数では、有意な2次傾向も得られます（F1,8 = 8.5、P = 0.02）。この二次傾向は、心拍数に対するカフェインの即時効果と一致しています。プラセボ状態の生理学的パラメーターに有意な変化はありませんでした。

バーストカウントの増加は、30分と60分で平均5.5±3％と9.4±4％でした。収縮期血圧は30分後と60分後にそれぞれ3±1.6mmHgと6.4±1.7mmHg増加し、心拍数は大幅に減少しました（30分で-7.1±2bpm、60分で-4.6±2bpm）。 ）カフェインの静脈内投与後。

さらに、同じ静脈内投与量のカフェインを摂取した後、習慣的なコーヒーを飲む人と習慣的でないコーヒーを飲む人の間で、BP、心拍数、またはMSAの経過に違いは見られませんでした。

コーヒーを飲む

トリプルエスプレッソを飲んだ60分後、血漿カフェイン濃度はピーク（23.6±2.3μmol/ L）に達し、45分後に達成されたものと同等でした。静脈内カフェイン（27.0±1.8）。重要なことに、習慣的および非習慣的なコーヒーを飲む人は、血漿カフェイン濃度の同じ増加を示しました（図2F）。

まず、被験者の習慣的または習慣的な状態に関係なく、コーヒーを飲むことの全体的な効果を分析しました。非習慣的なコーヒーを飲む人。交感神経活動は、コーヒーを飲んだ後も持続的な増加を示しました。総活動は30分と60分で29.3±9.6％と53.2±14.1％増加しました。 1分あたりのバーストの増加率はそれぞれ7.2±4％と11.8±4％でした。コーヒーを飲んだ60分後に見られたMSAの変化の大きさは、カフェインの静脈内投与後の変化の大きさに匹敵しました。

トリプルエスプレッソは、収縮期BPをそれぞれ30分と60分で5±1.5mmHg増加させました。および７．５±２ｍｍＨｇおよび６±１ｍｍＨｇおよび４±２ｍｍＨｇによる拡張期ＢＰ。したがって、心拍数は30分で4±1.5bpm、60分で2±2bpm減少しました。

習慣的なコーヒー消費量に応じたコーヒー飲酒の影響

習慣的グループと非習慣的グループの両方でコーヒーに有意で線形の時間相互作用があったとしても、習慣的コーヒーを飲む人のベースラインと比較して有意な増加が見られました（t3 = 3.2、P = 0.025）が、非習慣的コーヒーではそうではありません飲酒者（t3 = 1.9、P = 0.147）。心拍数（図2E）または1分あたりのバースト数（図2B）については、習慣的または非習慣的なコーヒーを飲む人に大きな変化はありませんでした。

カフェイン抜きのコーヒー

非習慣的なコーヒーを飲む人では、カフェイン抜きのコーヒーは血漿カフェインレベルを増加させませんでした（t3 = 2.54、P = 0.084、図2F）。さらに興味深いことに、カフェインがないにもかかわらず、収縮期血圧は30分で5.5±2.5mm Hg、60分で12±3mm Hg増加しました（t3 = 3.8、P = 0.033、図2C）。総交感神経活動は、ベースラインと比較して、60分でわずかに有意な増加のみを示しました（22.1±12.3％、t3 = 2.1、P = 0.128、図2A）。ただし、30分からのデータを追加して時間の経過に伴う完全な傾向を検討すると、交感神経活動全体に対する時間の全体的な影響（f2,6 = 6.8、P = 0.029）が見つかりました。これは、主に有意な線形傾向（f1 、3 = 21.2、P = 0.019）。拡張期血圧（図2D）、心拍数（図2E）、および1分あたりのバースト数（図2B）は、カフェイン抜きのコーヒーの後に変化を示しませんでした。

ディスカッション

私たちのデータは、コーヒーとカフェインが非習慣的なコーヒーを飲む人のMSAとBPを同様に増加させるのに対し、習慣的なコーヒーを飲む人はBP反応を示さないことを示唆していますMSAのアクティブ化。さらに、カフェイン抜きのコーヒーとカフェインは、交感神経活動全体の条件の相互作用によって同様の時間をもたらし、カフェイン以外の物質が心臓血管系に対するコーヒーの刺激効果の原因である可能性があることを示唆しています。非習慣的なコーヒーを飲む人において、コーヒーとカフェイン抜きのコーヒーが同様にMSAとBPを増加させたという事実は興味深く、カフェイン以外の物質がコーヒーを飲むことの心血管効果の原因であるという仮説を支持します。

カフェインが初めてSNSを活性化し、収縮期および拡張期のBPを増加させ、心拍数を低下させますが、コーヒーを飲むとSNS活動が増加し、同時に非習慣的なコーヒーを飲む人だけでBPが上昇します。さらに、驚くべきことに、非習慣的なコーヒーを飲む人も、カフェイン抜きのコーヒーの後に同様の心血管反応を示しました。

前向きおよび疫学研究により、コーヒーを飲むことの心血管効果について物議を醸す結果が得られました。実際、コーヒーの飲用はBPの上昇6と低下7の両方に関連しており、BPへの影響はありません8。報告された研究の不一致は、ベースラインBP、喫煙習慣などの交絡変数の制御の失敗と方法論の欠陥に部分的に起因している可能性があります。性差、食事とアルコールの摂取量、ストレス、肥満、および毎日のコーヒーとカフェインの摂取量の不正確な決定17,18これらの研究内のコーヒーの習慣の異なる分布は、私たちの観察によれば、説明する可能性がありますコーヒーの高血圧の可能性を分析する研究の矛盾のいくつか。これに関連して、BPの急激な増加を示す研究は、非習慣的な飲酒者または長期の禁欲後の習慣的な飲酒者でのみ実施されました。

特に、SNSに対するカフェインとコーヒーの急性効果の違いはこれまで評価されていません。インビボでのヒトにおいて。本研究は、カフェインとコーヒー、およびカフェイン抜きのコーヒーによるSNSの活性化を実証する最初の研究です。非習慣的なコーヒーを飲む人に見られるカフェインとコーヒーの昇圧効果は、中枢またはおそらく末梢のSNS活性化に関連している必要があります。心拍数が減少するか変化しないままBPが増加したという事実は、カフェインとコーヒーによる末梢および心臓の交感神経活動の異なる刺激を示唆しています。確かに、血圧の上昇は、昇圧物質の注入後に見られるため、圧受容器を介した心臓交感神経活動の抑制を誘発した可能性があります19,20。飲料水の昇圧効果は、できるだけ早く大容量（約500 mL）であり、SNSのアクティブ化にリンクされていました（直接測定されていませんが）。この効果は、SNSを活性化することが知られている膀胱膨満に一部起因している可能性があります15。私たちの研究で飲んだ少量のエスプレッソ（約30 mL）を考慮すると、これは起こりそうにありません。

これまでのところ、コーヒーの心血管刺激効果は、カフェインによる交感神経の活性化に関連しています。確かに、私たちの研究でも、静脈内に適用されたカフェインはこの期待される反応を誘発しました。ただし、ここでは、非習慣的なコーヒーを飲む人では、コーヒーによる心臓血管の活性化がカフェインの含有量とは無関係であるという証拠を提供します。実際、カフェイン抜きのコーヒーは、カフェインを含むエスプレッソによって引き起こされるものと同様のMSAとBPの増加をもたらし、カフェイン以外の物質が交感神経の活性化を媒介し、コーヒーを飲むとBPが増加することを示唆しています。この解釈は、他の発見によって裏付けられています。トリプルエスプレッソの摂取は、おそらく誘発された耐性のために、習慣的なコーヒーを飲む人の血圧の増加を引き起こしませんでした。ただし、習慣的なコーヒーを飲む人と習慣的でないコーヒーを飲む人の間の血圧の変化の違いは、カフェインによる交感神経の活性化の喪失とは関係がありませんでした。それどころか、静脈内カフェインは、両方のグループで交感神経活動に同様の変化を引き起こしました。したがって、コーヒーに対する耐性もカフェインに関連しているようには見えません。非習慣的なコーヒーを飲む人のプラセボ効果を確実に排除することはできません。ただし、パターンは時間の経過とともに変化し、循環カフェインレベルの増加に合わせて、BPとMSAがゆっくりと徐々に増加します。これは、真の薬理効果を示唆しています。

私たちの結果によると、影響習慣的なコーヒーと非習慣的なコーヒーの飲み方は非常に重要であるため、この分野のデータを分析するには、患者の適切な層別化が不可欠であるように思われます。実際、プレッサー効果を報告するカフェインまたはコーヒーの急性効果に関する研究のほとんどは、非習慣的なコーヒー飲酒者14または長期の禁欲後に実施されました22。習慣的なコーヒー飲酒者におけるコーヒー飲酒の急性効果は文書化されていませんが、疫学研究主に習慣的なコーヒーを飲む人に基づいています。最近発表された疫学研究は、コーヒー消費量の増加と心血管系の罹患率または死亡率のリスクとの明確な関連性を実証できず3、有益な効果さえも仮定されています。5

潜在的な有害性が以前にコーヒーに裁定された効果は、定期的に摂取すると著しく目立たなくなる可能性があります。実際、私たちの結果と疫学研究8に基づくと、高血圧の遺伝的背景のない正常血圧の個人では、コーヒーを飲むことは高血圧の危険因子とは見なされない可能性があります。高血圧の親の子孫がコーヒーやカフェインに対して異なる反応をするかどうか（精神的ストレスに対する反応と同じように12）は、まだ調査されていません。確かに、習慣的なコーヒーを飲む人では、コーヒーの制限は医学的に必要ではないようです。心血管の活性化に関与するカフェイン以外のコーヒーの成分の特定は、望ましくない刺激物を本当に欠いている新しい形のコーヒーにつながる可能性があります。

脚注