DISCUSSION
Dans cette population comparativement homogénétique de personnes vivant dans la communauté âgées de 75 ans et plus, nous avons trouvé: ( 1) lallèle ε2 confère une protection contre la maladie dAlzheimer chez les personnes âgées plus jeunes (< 85 ans); et (2) la force de lassociation entre lallèle APOE ε4 et le risque de maladie dAlzheimer est plus forte chez les hommes que chez les femmes. Il semble peu probable que les biais de confusion potentiels ou les survivances sélectives puissent expliquer la différence dâge et de sexe observée dans les effets spécifiques du génotype APOE sur la maladie.
De nombreuses études ont rapporté que lallèle APOE ε4 risque spécifique de la maladie dAlzheimer augmente avec lâge jusquà environ 70 ans et diminue par la suite.5,13-15 Nous navons pas pu évaluer la variation dâge de lassociation allèle ε4-Alzheimer avant 75 ans, mais nos données ont montré que leffet de risque de lallèle ε4 sur la maladie dAlzheimer peut ne pas varier selon lâge après 75 ans. Cette notion est conforme à une étude de population précédente10, dans laquelle le risque lié à ε4 de maladie dAlzheimer ne semblait pas avoir de variation prononcée avec lâge après 75 ans. Quelques études basées sur la population ont montré un impact spécifique féminin plus fort de lallèle ε4 sur la maladie dAlzheimer ou sur le développement du déclin cognitif28–30. Cette constatation a été considérée comme un soutien partiel de lincidence plus élevée de la maladie dAlzheimer chez les femmes que chez les femmes. En revanche, la récente étude basée sur la population en Europe du Nord a indiqué une association plus forte entre lallèle APOE ε4 et la maladie dAlzheimer chez les hommes que chez les femmes.16,17 Conformément à cette étude récente, nous avons trouvé une interaction entre lAPOE ε4 et le sexe lors de la survenue de la maladie dAlzheimer, dans laquelle lallèle ε4 exerce un risque plus élevé de développer la maladie dAlzheimer chez lhomme par rapport aux femmes. Comme aucune différence de sexe dans la fréquence de lallèle ε4 na été observée dans notre population, le risque important attribuable à la maladie dAlzheimer, qui résulte de la possession de lallèle ε4 chez les hommes (33,3%) par rapport aux femmes (10,5%), est principalement dû à une association allèle APOE ε4-maladie dAlzheimer plus forte chez lhomme.
Peu détudes prospectives basées sur la population ont jusquà présent évalué leffet dose-gène de lallèle ε4 sur le risque de maladie dAlzheimer, en partie à cause du nombre limité de APOE ε4 personnes homozygotes dans la population générale. Dans lanalyse cas-témoins emboîtée de létude de Rotterdam10, les risques relatifs de la maladie dAlzheimer étaient de 1,8 pour le génotype ε3 / ε4 et de 6,2 pour lallèle homozygote ε4 par rapport au génotype ε3 / ε3, tandis que dans létude cardiaque de Copenhague, le les chiffres étaient 3,3 et 10,1.8. Notre étude a montré une relation dose-réponse claire entre le nombre dallèles ε4 et le risque de maladie dAlzheimer, mais la force de lassociation de dose était moins forte que celles précédemment rapportées. Les différences dans les caractéristiques de la population étudiée ainsi que dans la prise en compte des facteurs de confusion potentiels peuvent expliquer en grande partie ces écarts. Par exemple, la population de notre étude était beaucoup plus âgée et davantage de covariables ont été prises en compte dans notre analyse. De plus, certaines études ont estimé le risque lié à lallèle ε4 pour la maladie dAlzheimer en utilisant lallèle non-ε4 comme catégorie de référence.31,32 Pour comparer avec ces études, nous avons également estimé leffet de risque de lallèle ε4 par rapport à lallèle non-ε4 dans lanalyse complémentaire, mais cela peut généralement conduire à une surestimation du rôle de risque de lallèle en raison de leffet protecteur potentiel de lallèle ε2 sur le développement de la maladie dAlzheimer.
Une méta-analyse a suggéré que le génotype ε2 / ε3 (probablement le génotype ε2 / ε2) pouvait exercer une protection contre la maladie dAlzheimer, mais il ne variait pas avec lâge.5 Récemment, lassociation entre lallèle ε2 et une diminution du risque de maladie dAlzheimer a été rapportée chez quelques études basées sur la population.9–12 Leffet protecteur non significatif de lallèle ε2 semblait similaire dans toutes les strates dâge de la cohorte de Rotterdam âgée de 55 ans et plus.10 Dans létude MRC sur la fonction cognitive et le vieillissement, 11 sujets possédant le ε2 tous on a constaté que le risque de démence était plus faible chez onze, mais la diminution du risque nétait pas significative en raison du petit nombre. Lanalyse spécifique au sexe dans cette étude na pas montré de différence dans leffet allélique entre les hommes et les femmes. Létude de cohorte de clercs catholiques âgés aux États-Unis a montré que lallèle APOE ε2 pouvait protéger contre le déclin de la mémoire épisodique, une caractéristique déterminante de la maladie dAlzheimer.12 La protection de lallèle ε2 sur la maladie dAlzheimer était moins évidente, en grande partie à cause dune puissance statistique limitée. . Dautre part, deux études basées sur la population nont montré aucune preuve de protection de lallèle ε2 contre la maladie dAlzheimer.L’un des résultats importants de notre étude était que le bénéfice de l’allèle ε2, principalement le génotype ε2 / ε3, sur la maladie d’Alzheimer dépendait de l’âge, c’est-à-dire que la protection apparente existait principalement chez les personnes âgées de 75 à 84 ans. Bien quune analyse plus approfondie ait montré que la protection de lallèle ε2 contre la maladie dAlzheimer nétait présente que chez les femmes, nous navons pas été en mesure de déterminer sil y avait une réelle différence entre les sexes dans leffet de lallèle ε2 dans ce groupe dâge car notre cohorte détude comprenait trop peu dhommes. les porteurs de lallèle et les intervalles de confiance se chevauchaient largement. Une clarification supplémentaire des différences dâge et de sexe dans leffet de lallèle ε2 sur la maladie dAlzheimer peut être utile pour comprendre les résultats incohérents précédents. Par exemple, leffet spécifique de lallèle ε2 pour la maladie dAlzheimer rapporté dans certaines études pourrait ne pas être spécifié par lâge et le sexe.
Des études neuropathologiques ont lié les effets sur les risques et les bénéfices de différents génotypes APOE aux densités de β- protéine amyloïde et enchevêtrements neurofibrillaires dans le cerveau, 33,34 qui sont les caractéristiques caractéristiques des lésions dAlzheimer. Quelles sont les explications possibles des variations dâge et de sexe des effets spécifiques du génotype APOE sur la maladie? Premièrement, dans notre cohorte, plus dhommes étaient touchés par une maladie vasculaire (24,7% contre 19,2%, p = 0,07), alors que plus de femmes étaient traitées avec des antihypertenseurs (46,7% contre 35,2%, p <0.01). Cela peut expliquer en partie la différence entre les sexes dans lassociation allèle ε4-Alzheimer car des études antérieures2,35,36 ont montré que les troubles vasculaires peuvent faire avancer le processus de démence, tandis que lutilisation dantihypertenseurs peut diminuer leffet de risque de lallèle ε4 sur la maladie. Deuxièmement, les différences dâge et de sexe dans le risque spécifique ε4 peuvent refléter les variantes de sévérité des lésions dAlzheimer dans le cerveau, car une étude neuropathologique a indiqué que lallèle ε4 était lié à des plaques séniles à tous les âges pour les hommes, alors que pour les femmes, une telle relation Troisièmement, des études antérieures ont révélé un effet différentiel selon le sexe du génotype APOE sur le métabolisme des lipides plasmatiques et les troubles athérosclérotiques.38,39 Dans létude de Framingham, par exemple, après contrôle des principaux facteurs de confusion potentiels, la possession de lallèle ε4 (par rapport à ε3 / ε3) était associé à un risque plus élevé de maladie cardiovasculaire uniquement chez les hommes. Comme le cholestérol sérique et l’athérosclérose peuvent agir directement ou en association avec l’APOE ε4 pour augmenter le risque de maladie d’Alzheimer 2,40, ils pourraient contribuer à la différence de sexe dans l’association allèle ε4-Alzheimer. Lassociation entre lallèle ε2 et la maladie dAlzheimer différentielle dâge et de sexe doit être vérifiée avant de pouvoir offrir des explications.
Une limitation potentielle de cette étude est que les informations sur les génotypes APOE étaient manquantes pour près dun tiers des premiers sujets éligibles sans démence. Cependant, lanalyse dabandon a suggéré que cela pourrait ne pas nuire gravement à la représentativité de notre population, et lanalyse de sensibilité na montré aucune preuve de linfluence potentielle des valeurs manquantes sur lestimation de lassociation génotype-démence APOE.35 De plus, labsence de neuroimagerie et dautopsie des informations vérifiées pour le diagnostic de la maladie dAlzheimer peuvent conduire à une classification erronée, mais cela peut simplement atténuer lassociation entre les génotypes APOE et le risque de maladie. De plus, la population étudiée était composée de personnes âgées dau moins 75 ans à lentrée. Ainsi, il nest peut-être pas justifié de généraliser ces résultats aux plus jeunes. Enfin, les tests dhypothèses multiples au sein dun même ensemble de données peuvent entraîner un taux plus élevé derreur de type I (cest-à-dire une inférence faussement positive), ce qui souligne la nécessité dune confirmation supplémentaire de nos résultats.
En résumé, lallèle APOE ε4 a un effet dose-gène sur le risque de maladie dAlzheimer, alors que lallèle ε2 confère une protection contre la maladie. Les risques spécifiques du génotype APOE pour la maladie dAlzheimer varient selon lâge et le sexe. Ces résultats, sils sont répliqués, peuvent avoir des indications pertinentes pour le conseil génétique (par exemple, lâge et le sexe doivent être spécifiés pour estimer le risque lié au génotype APOE) ainsi que pour létiologie de la maladie dAlzheimer.