PMC (Suomi)

L-gulonolaktonioksidaasin puutteen vuoksi ihminen on yksi harvoista lajeista, joka ei kykene syntetisoimaan kemiallisesti epästabiilia askorbiinihappoa (C-vitamiini ) (Chatterjee et ai. 1961). Tämä mutaatiohäviö, joka tapahtui todennäköisesti ihmisen kädellisessä esi-isässä (Gluecksohn-Waelsch 1963), aiheuttaa riippuvuutta ruokavalion C-vitamiinilähteistä, mutta sitä voidaan pitää myös etuna, koska askorbiinihapposynteesi vaatii paljon kalliita glukoosivarastoja . Ihmiskeho menettää keskimäärin noin 3% C-vitamiinipitoisuudestaan päivässä, mikä on prosentuaalinen päivittäinen menetys, joka vastaa C-vitamiinin ensimmäisen asteen eliminointiprosessia olettaen, ettei saanti. Tämä rajoittaa vakavasti taudittomia ja selviytymisaikoja, kun kohteet ovat ruokavaliossa, jossa on vähän C-vitamiinia, koska tämä ravintoaine on ensilinjan antioksidantti, joka toimii vapaiden radikaalien poistoaineena. Askorbiinihapon puoliintumisaika on noin 16 päivää (Yung et ai. 1978). Potilailla, joilla ei ole C-vitamiinia, askorbiinihappoa ei enää havaita veressä 35–40 päivän kuluttua (Willet 1998). Vuonna 1939 Harvardin kirurgi jatkoi tarkoituksella C-vapaata ruokavaliota, ja vaikka hänen vitamiinipitoisuutensa veressä laski nopeasti, vasta 12 viikon kuluttua hänellä oli väsymyksen tunne (Crandon ym. 1940). Suuremmassa Ison-Britannian oikeudenkäynnissä toisen maailmansodan aikana kesti 17–20 viikkoa, ennen kuin merkit näkyivät 120 vapaaehtoisen joukossa (Ei kirjoittajia lueteltu 1948). Myöhemmässä tutkimuksessa, jossa käytettiin 4 amerikkalaista vankia, käyttäen puhdistettua nestemäistä ruokavaliota, ihomuutokset ilmestyivät 8–13 viikon kuluttua ja ikenien muutokset 5–27 viikon kuluttua (Hodges et al. 1969). Joten C-vitamiinin puutoksesta johtuvat kliiniset oireet kehittyvät hyvin hitaasti. Askorbiinihapon terapeuttisen käytön ristiriitaisia tuloksia lukuisissa sairauksissa (Cahill ja El-Sohemy 2010) C-vitamiinin puutos ja skorbuutti ovat aina olleet merkittäviä terveysongelmia. Tämän antiskorbutisen tekijän in vivo epästabiilisuus johtuu sen taipumuksesta hapettumiseen. Vaikka skorbuutia pidetään yleensä ravitsemusongelmana, vain ± 17% seerumin C-vitamiinipitoisuuden vaihtelusta voidaan selittää C-vitamiinin saannilla, kuten kolmannessa kansallisessa terveystutkimuksessa on esitetty. Ruokavalion C-vitamiinin vaikutus seerumin askorbiinihappomittauksiin oli tässä tutkimuksessa monimutkainen käyttämällä elintarviketiheyskyselyjä, jotka ilmoittivat huonosti C-vitamiinipitoisuuden (Hampl et al. 2004).

Useat in vivo tulehduksen ja oksidatiivisen stressin on osoitettu vaikuttavan ihmisen C-vitamiinipitoisuuden biologiseen vaihteluun. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että C-vitamiinin kuljettajaproteiinia (SVCT) 1 (SLC23A1-geeni) (Cahill ja El-Sohemy 2009) ja glutationi-S-transferaasia (GST) (Cahill et al. 2009) koodaavat geneettiset polymorfismit voivat vaikuttaa paastoseerumin pitoisuuksiin. askorbiinihappo ruokavaliosta riippumatta. SVCT1- ja SVCT2-genotyypit muuttavat ravinnon C-vitamiinin ja seerumin askorbiinihapon välisen korrelaation voimakkuutta (Cahill ja El-Sohemy 2009). GST-entsyymeillä on suojaava kyky C-vitamiinin puutetta vastaan, kun ruokavalion C-vitamiini on riittämätön (Cahill et al. 2009). Toinen tärkeä tekijä, akuutin vaiheen proteiinihaptoglobiini (Hp), on ominaista geneettiselle polymorfismille, jolla on kolme fenotyyppiä (Hp 1–1, Hp 2–1 ja Hp 2–2), joka johtuu kahden alleelin (Hp 1) ilmentymisestä. ja Hp 2) Hp-geenistä kromosomissa 16q22. Hp: n tärkein biologinen tehtävä on vapaan hemoglobiinin (Hb) sitoutuminen ja kierrätys plasmassa hemirysin jälkeisen hemirautan aiheuttamien oksidatiivisten vaurioiden estämiseksi (Langlois ja Delanghe 1996). Kun Hp: n Hb: tä sitova kapasiteetti on tyydyttynyt, hemopeksiini (hemiin sitoutuva proteiini) ja C-vitamiini ottavat sen antioksidanttisen roolin. Hp-fenotyypeillä on merkittäviä rakenteellisia ja toiminnallisia eroja. Hp 1–1 on pieni dimeerinen proteiini (86 kDa), kun taas Hp 2–1 ja Hp 2–2 osoittavat polymeerimuotoja (enintään 900 kDa). Raudan tilaan vaikuttaa Hp-polymorfismi, koska Hp 2–2 on vähemmän tehokas poistamaan Hb verenkierrosta. Tämän seurauksena Hp 2–2 -henkilöillä on raudan retentio makrofageissa, ja niiden seerumin rauta- ja ferritiinipitoisuudet ovat suuremmat ja lisääntynyt transferriinisaturaatio muihin Hp-fenotyyppeihin verrattuna (Langlois et ai. 2000).

Raudan delokalisointi polulla, joka esiintyy valikoivasti Hp 2–2 -kohteissa, on tärkeitä biologisia seurauksia. Raudan pidättäminen on tärkeä esimerkki ravitsemuksellisesta immuniteetista puolustautumisessa tartuntatauteja vastaan (Weinberg 1984; Kristiansen ym. 2001). Hp toimii luonnollisena bakteriostaattina estämällä Hb: n käytön patogeenisissä bakteereissa, jotka tarvitsevat rautaa niiden kasvuun. Kehon nesteiden rautaa rajoittava ympäristö, joka on muodostettu Hp – Hb-sitoutumisella, on osa epäspesifistä puolustusta bakteerien hyökkäystä vastaan. Hp-polymorfismilla on rooli useissa bakteeri- ja virusinfektioissa (Kasvosve et al. 2010).Ihmiskunnan varhaisessa historiassa tapahtui onnistunut mutaatio, joka osoittautui hyödylliseksi raudan säilymisen kannalta, vaikka sillä oli merkittävä vaikutus C-vitamiinin vakauteen in vivo (Kamel ja Umar 1975).

Nykyään skorbut luokitellaan edelleen ravitsemushäiriöksi tai avitaminoosiksi geneettisen taudin sijaan. Ihmisillä C-vitamiinitilan määrää paitsi ruokavalio myös ympäristö, elämäntapa, biologiset ja patologiset olosuhteet (Langlois ym. 2009; Pincemail ym. 2011; Lowik ym. 1993; Galan ym. 2005; Vioque ym. 2007; Johnston ym. 2006). Tässä artikkelissa keskitymme C-vitamiinitilan ja Hp-polymorfismin väliseen yhteyteen keskustelemalla kolmesta seuraavasta hypoteesista:

1. Stabiilisuus C-vitamiinin määrä riippuu raudan tilasta ja Hp-polymorfismista.

2. Hp-polymorfismi on vahvasti määrittänyt ihmisen pitkän kantaman migraation onnistumisen. Luonnollisen valinnan vuoksi jotkut populaatiot, joille on tunnusomaista korkea Hp 1-alleelitaajuus, ovat paljon vähemmän alttiita skorbuudelle.

3. C-vitamiinin suositellut ruokavalion (RDA) arvot voivat olla voimakkaasti Hp fenotyypistä riippuvainen.

Scorby on yksi geneettisistä metabolisista poikkeavuuksista, joita on ollut meillä esihistoriasta lähtien, kuten egyptiläiset (1550 eKr.) ja Hippokrates (460) ovat ilmoittaneet siitä. EKr. – 380 eKr. (Hirsch 1885; Bourne 1949; Puuseppä 1986). Hirsch kuvasi käsikirjassaan maantieteellisestä ja historiallisesta patologiasta yksityiskohtaisesti kolikkopuhallukset eurooppalaisten välillä vuosina 1556–1873 (Cartierin tutkimusretki 1500-luvulla, Alankomaiden tutkimusmatka Novaja Zemlyaan (1594–1596), Yhdysvaltain armeijan etuvartio Fort Atkinson). vuonna 1819, Perthin vankila 1800-luvulla) (Langlois ym. 2009; Delanghe ym. 2007). Askorbiinihapon ravitsemuksellinen saatavuus on maantieteellisesti riippuvainen. Vaikka skorbutien suhteelliset tappiot olivat suhteellisen pieniä Euroopassa, on selvää, että suurin osa kuvatuista skorbutepidemioista sijaitsi Euroopassa. Tässä kuvauksessa on kuitenkin vahva maantieteellinen puolueellisuus. Itä- ja Kaakkois-aasialaisten erityisen alttius skorbuudelle on raportoitu (Delanghe 2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck 2009). 1700-luvulta peräisin olevassa lääketieteellisessä raportissa, jossa dokumentoidaan maan pohjoisosassa toimivien Kiinan armeijan varuskuntien taudinpurkauksia, mainitaan kärsineiden joukkojen osuus 80 ja 90 prosentissa (Torck 2009). Lisäksi japanilaiset merimiehet olivat erityisen alttiita skorbuudelle Tyynenmeren ajelehtivissa onnettomuuksissa. 1900-luvun ennätyksissä kuolleisuuslukemista on ilmoitettu jopa 50 ja 78% (Delanghe ym. 2007). Lisäksi varhaisessa nykyaikaisessa Japanissa (yhdeksästoista vuosisata) on kuvaus Tsugarun sotilaista, joiden kuolleisuus on jopa 72 prosenttia skorbutista (Walker 1999; Matsuki 1981). On tärkeää huomauttaa, että nämä tapaukset ovat peräisin ajalta, jonka aikana Japanin väestön ruokavalion katsotaan yleensä olevan ravitsemuksellisesti tasapainoinen, vakaa ja siten laadultaan todennäköisesti huonompi kuin nykyinen eurooppalainen ruokavalio. (Hanley 1991).

Vaikka skorbutista oireyhtymää on pidetty vain puhtaana ravitsemushäiriönä, erot Hp-fenotyyppijakaumassa voivat tarjota uskottavan selityksen näille historiallisille löydöksille, joita tukevat lisäksi kiinteät in vitro ja biokemialliset todisteet in vivo (Delanghe ym. 2007). Ihmisen evoluutiossa Hp 2-alleeli on peräisin Etelä-Aasiasta, mikä selittää korkeimmat Hp 2 -alueen ja matalimmat villityypin Hp 1-alleelin (~ 0,25) taajuudet paikallisessa väestössä (kuva 1). Ihmisen laji on tällä hetkellä ohimenevässä geenitasapainotilassa, jossa mutantti Hp2-alleeli on yleensä ollut suosittu evoluution aikana. Länsi-Euroopan populaatioista Hp1- ja Hp2-alleelitaajuudet ovat vastaavasti ~ 0,40 ja Hp2 (Langlois ja Delanghe 1996). On kuitenkin joitain alueita, joilla voidaan löytää populaatioita, joilla on korkeat Hp 1-alleelitaajuudet (taulukko 1), esimerkiksi Latinalaisen Amerikan alkuperäiskansat (Hp 1-alleelien taajuus: 0,58–0,78). Amerind-populaatiot, joilla on erittäin korkeat Hp 1-alleelitaajuudet, osoittautuivat hämmästyttävän kykeneviksi ylittämään valtameren yksinkertaisilla lautoilla ilman edistynyttä laivanrakennustietoa tai -tekniikkaa (Heyerdahl 1995). Hp 1–1: n etua geneettisenä tekijänä, joka edistää selviytymistä pitkän matkan merimatkoilla, kuvaa Hp-fenotyyppijakauma syrjäisten saarten alkuperäiskansojen keskuudessa. Pääsiäissaari on yksi maan syrjäisimmistä paikoista. Sen alkuperäiskansojen Rapa Nuin populaatiolle on tunnusomaista korkein tunnettu Hp1-alleelitaajuus (0,86) (Delanghe ym. 2007). Epäilemättä pääsiäissaaren ja Pohjois-Kanadan varhaiset maahanmuuttajat ovat joutuneet haastavan C-vitamiinin ehtymiseen (skorbuutti) pitkän matkan aikana.1800- ja 1900-luvuilta saadut asiakirjat osoittavat, että C-vitamiinin puutteesta johtuvaa skorbuutia ei havaittu inuiiteissa, toisin kuin arktisilla tutkimusmatkailijoilla havaittu vakava sairaus (Fediuk 2000). Madagaskarilla on sekaväestö, joka on peräisin afrikkalaisesta ja proto-indonesialaisesta alkuperästä. Saaren väestön Hp 1-alleelitaajuus on huomattavasti korkeampi kuin muodostavien perustavien populaatioiden, mikä vaatii muutoksen aikana Hp-fenotyyppiin perustuvaa geneettistä valintaa (Buettner-Janusch et ai. 1973). Lopuksi Papua-Uuden-Guinean Awyu-populaatiossa, jolle on ominaista myös Hp 1-alleelin vallitsevuus, ei ole raportoitu skorbutapahtumia. Tällä alueella alueet, joilla Hp 1-alleelitaajuus on korkein (> 0,85), ovat Frederik Hendrikin saari (Länsi-Irian) ja sen pohjoispuolinen alue, mikä on suuri kontrasti Hp: ssä alleelien taajuudet Pohjois-Australiasta peräisin olevien alkuperäiskansojen kanssa. Muita Uusi-Guinean geenikarttoja tarkasteltaessa ei ole samanlaista gradienttia. Hp-polymorfismi näyttää olevan itsenäinen geneettinen tekijä (Klein 1954; Hill et ai. 1986; Cavalli-Sforza et ai. 1994).

Näiden havaintojen perusteella Hp-polymorfismin vaikutus C-vitamiinin metaboliaan tarjoaa uskottavan, vaikkakin spekulatiivisen selityksen siitä, kuinka ihmiskunnan historian aikana Jotkut populaatiot, joille on tyypillistä korkea Hp 1-alleelitaajuus, ovat kyenneet siirtymään onnistuneesti pitkiä matkoja ja voivat selviytyä huonosta C-vitamiiniruokavaliosta (Delanghe ym. 2007). Tätä ehdotusta tukevat edelleen Toronton Nutrigenomics and Health Study -tulokset. Tässä tutkimuksessa Cahill ja El-Sohemy osoittivat geeni-ruokavalio-vuorovaikutuksen seerumin askorbiinihappopitoisuudessa. Toisin kuin Hp 1-alleelin kantajilla, joilla on suurempi antioksidanttikapasiteetti, Hp 2–2-koehenkilöillä oli suurempi puutosriski, jos he eivät täyttäneet C-vitamiinin RDA-arvoa (Cahill ja El-Sohemy 2010). Hp estää Hb: tä sisältävän rautaa sisältävän hemin oksidatiiviset ja toksiset vaikutukset (Na et ai. 2005). Askorbiinihapon stabiilisuus kehon nesteissä on heikompaa Hp 2–2 yksilöllä (Cahill ja El-Sohemy 2010; Delanghe ym. 2007; Sadrzadeh ja Eaton 1988; Langlois et ai. 1997). Hp 2–2 -kohteet poistavat vähemmän Hb: tä plasmasta vähemmän tehokkaasti, mikä voi suositella raudan välittämää C-vitamiinin ehtymistä (Langlois ym. 1997; Delanghe ja Langlois 2002). Lisäksi Hp 2–2 -polymeerien kykyä seuloa ekstravaskulaariseen osastoon rajoittaa niiden suuri molekyylimassa. Osa Hb-johdetusta raudasta sijoittuu ja kerääntyy inertteihin, huonosti saavutettavissa oleviin raudan varastointiosastoihin (Delanghe et ai. 2007). Hb: n ja multimeerisen Hp 2–2: n komplekseilla on korkeampi affiniteetti Hb: n puhdistavaa reseptoria CD163: a kohtaan, mikä aiheuttaa raudan merkittävän siirtymisen makrofageihin, kuin Hb: n ja Hp 1–1 -fenotyypin kompleksit (Kristiansen et al. 2001) . Makrofagien rautapitoisuus johtaa rautavetoiseen oksidatiiviseen stressiin, mikä näkyy pienemmissä seerumin C-vitamiinipitoisuuksissa Hp 2–2 -henkilöillä (Delanghe ja Langlois 2002). Hp-fenotyyppien välillä ei havaita eroa askorbiinihapon munuaiskynnyksessä ja erittymisessä virtsaan (Langlois et ai. 1997).

Elintarvike- ja ravitsemuslautakunnan ohjeiden mukaan C-vitamiinin RDA, jonka katsotaan pitävän normaalin ravitsemuksen väestössä, on miehillä 90 mg / päivä ja miehillä 75 mg / päivä naisille. Nämä tiedot on saatu väestöstä, joka koostuu pääasiassa eurooppalaisista ja afroamerikkalaisista. Tupakoitsijoiden C-vitamiinin päivittäistä määrää on lisättävä 35 mg: lla päivässä (Food et ai. 2000). Aikaisemmin mainittujen havaintojen perusteella Hp-polymorfismin vaikutus C-vitamiinitarpeeseen tulisi kuitenkin ottaa huomioon. Tutkimus oppii, että inuiittien ruokavalio Hudsoninlahdella (alue, jolla Hp 1-alleeli on vallitseva) koostui lähinnä eläinlähteistä, joiden katsottiin yleensä olevan huonoja C-vitamiinilähteitä. Oletetaan, että inuiitit pystyivät saamaan vähimmäispitoisuus C-vitamiinia (10 mg / vrk) pakastettujen / raakojen, fermentoitujen ja kuivattujen eläinten ruokavaliosta, joka tarvitaan skorbutin estämiseksi (Fediuk 2000). Koska askorbiinihapon stabiilisuus on matalampi Hp 2–2 -henkilöillä, tämän ravintoaineen tarvittava päivittäinen saanti on suurempi verrattuna muihin Hp-fenotyyppeihin (Cahill ja El-Sohemy 2010; Delanghe et ai. 2007; Langlois et ai. 1997; Delanghe ja Langlois 2002). Paremmat räätälöidyt askorbiinihappoa koskevat RDA-ohjeet, joissa otetaan huomioon etninen tausta, voivat siten edistää parempaa ravitsemusterveyspolitiikkaa.