Abstrakt
Forfatterne beskriver de patofysiologiske mekanismer, der fører til udvikling af acidose hos patienter med kronisk obstruktiv pulmonal sygdom og dens skadelige virkninger på udfald og dødelighed. Nyrekompenserende justeringer som følge af acidose er også beskrevet detaljeret med vægt på forskelle mellem akut og kronisk respiratorisk acidose. Blandede syrebaseforstyrrelser på grund af comorbiditet og bivirkninger af nogle lægemidler hos disse patienter undersøges også, og der gives praktiske overvejelser for en korrekt diagnose.
1. Introduktion
Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er et stort folkesundhedsproblem. Dens udbredelse varierer afhængigt af land, alder og køn. På baggrund af epidemiologiske data indikerer fremskrivningen for 2020, at KOL vil være den tredje største dødsårsag på verdensplan og den femte førende årsag til handicap. Cirka 15% af KOL-patienter har brug for indlæggelse på almindeligt hospital eller intensiv respiratorisk afdeling for akut forværring, hvilket fører til større brug af medicinske ressourcer og øgede omkostninger. Selvom den samlede prognose for KOL-patienter for nylig er forbedret, er dødeligheden fortsat høj, og blandt andre syrebaseforstyrrelser, der forekommer hos disse forsøgspersoner, kan påvirke resultatet.
Formålet med denne artikel er at fokusere på de vigtigste patogene mekanismer, der fører til syrebaseforstyrrelser og deres kliniske konsekvenser hos KOL-patienter.
2. Hypercapnia and Respiratory Acidosis
En vigtig komplikation hos KOL-patienter er udviklingen af stabil hypercapnia.
Hos den raske person er ca. 16.000-20.000 mmol / dag kuldioxid (CO2), stammer fra oxidation af næringsstoffer indeholdende kulstof produceres. Under normale forhold fjernes produktionen af CO2 ved lungeventilation. Imidlertid resulterer en ændring i luftvejsudveksling, som forekommer i avanceret fase af KOL, i tilbageholdelse af CO2. Kuldioxid hydratiseres derefter med dannelsen af carbonsyre, der derefter dissocieres med frigivelse af hydrogenioner (H +) i kropsvæskerne i henhold til følgende ligning: CO2 + H2O⟹H2CO3⟹ − HCO3 + H +. (1)
Således består konsekvensen af hypercapnia på grund af ændring af gasudveksling hos KOL-patienter hovedsageligt i stigning i H + -koncentration og udvikling af respiratorisk acidose, også kaldet hypercapnic acidose. Ifølge den traditionelle metode til vurdering af syrebasestatus udtrykker Henderson-Hasselbach-ligningen forholdet mellem pH (logaritme af invers koncentration af H +), bicarbonationkoncentration (-HCO3) og partialtryk af CO2 (pCO2): pH = 6,1 + log-HCO3 / 0,03pCO2. (2)
Det er tydeligt, at pH og koncentrationen af hydrogenioner bestemmes nøje af bicarbonat / pCO2-forholdet snarere end deres individuelle værdier. En ændring i pH kan således bestemmes ved en primitiv ændring af tælleren af denne ligning, det vil sige bicarbonat (metaboliske forstyrrelser) eller af nævneren, det vil sige pCO2 (åndedrætsforstyrrelser). I begge tilfælde aktiveres kompenserende mekanismer til at bestemme en konsensusvariation af den anden faktor for at holde dette forhold så konstant som muligt og minimere ændringer i pH. Omfanget af disse kompenserende ændringer afhænger stort set af den primære ændring og kan til en vis grad forudsiges (forventet kompenserende respons).
Kompensationen til respiratorisk acidose består derfor i en sekundær stigning i bicarbonatkoncentrationen og den arterielle blodgasanalyse er kendetegnet ved en reduceret pH, øget pCO2 (indledende variation) og forøgede bicarbonatniveauer (kompenserende respons).
3. Kompenserende mekanismer i akut og kronisk respiratorisk acidose
Responsen på respiratorisk acidose forekommer i et andet omfang enten i akut eller kronisk fase. Når hypercapnia forekommer akut, finder buffering af H + sted af proteiner, hovedsageligt hæmoglobin og andre intracellulære nonbicarbonatbuffere som følger: H2CO3 + −Hb⟹HHb + −HCO3. (3)
Effektiviteten af denne mekanisme er begrænset . I en sådan tilstand forventer vi for hver stigning på 10 mmHg pCO2 kun 1 mEq stigning i bicarbonatkoncentrationen.
Efterfølgende forekommer renale adaptive ændringer primært i de proksimale rørformede celler end i distale tubuli, hvilket fører til øget bicarbonatreabsorption og øget udskillelse af titrerbar syre og ammonium.
H + -udskillelse over apikal membran sker ved hjælp af en Na + / H + antiporter (NHE3) og i mindre grad af en protonpumpe (figur 1). Det udskilte H + i den rørformede væske kombineres med filtrerede bicarbonationer, der fører til dannelse af kulsyre. Kulsyreanhydrasen opdeles derefter i CO2 og H2O. CO2 diffunderer ind i cellen, hvor CO2 rehydratiseres til kulsyre.Dette giver anledning til bicarbonation, der udgår fra cellen gennem den basolaterale membran ind i interstitiet via en 3HCO3 / Na (NBCe1) symporter, mens H + udskilles igen i lumen. Den basolaterale membran Na + / K + ATPase-antiporter, der opretholder en lav intracellulær natriumkoncentration, forbedrer NHE3-aktiviteten yderligere.
Sammenfattende kræver reabsorption af bicarbonat kulsyreanhydrase og er strengt forbundet med natriumreabsorption.
Eksperimentelle undersøgelser viser, at total NHE3- og NBCe1-proteinmængde opreguleres af kronisk respiratorisk acidose. Den vigtigste mekanisme, der er ansvarlig for stigningen i serumhydrogencarbonat, er imidlertid den øgede udskillelse af titrerbar syre og ammonium, som stimuleres af vedvarende forhøjet pCO2.
Ammoniak (NH3), i den proksimale celle, dannes ved deaminering af glutamin til glutaminsyre og derefter til alfa-ketoglutarat. Derfor dannes der for hvert molekyle glutamin to ammoniakmolekyler (figur 2). Ammoniak binder H +, hvilket resulterer i ammoniumion (NH4 +), som efterfølgende udskilles i det renale rørformede lumen af NHE3, hvor NH4 + erstatter H + på transportøren og udskilles i urinen som ammoniumchlorid (NH4Cl). Som alternativ kan noget NH4 + udskilles i den rørformede væske som NH3, hvor den derefter protoneres. Således erstatter ammoniak bicarbonation, der fungerer som urinbuffer og bindende hydrogenion. Følgelig returneres en “ny −HCO3” til blodet for hvert H +, der udskilles som ammoniumion. Ikke desto mindre forekommer en signifikant reabsorption af NH4 + i den stigende lem af Henle-sløjfen. I det distale rør reabsorberes NH4 + efterfølgende udskilt af en NH4 + -transportør, der tilhører Rh-glycoproteinsfamilien, lokaliseret på både apikale og basolaterale membraner til opsamling af kanalceller.
Således spiller indsamling af kanalceller en central rolle i opretholdelsen af syre -base balance og netto syreudskillelse. Hvis ammonium reabsorberet ikke blev udskilt i urinen, ville det blive metaboliseret af leveren, der genererer H +, og en “ny −HCO3” produktion ville blive ophævet.
Uorganisk fosfater, især i den distale nefron, spiller også en rolle.
H + afledt af nedbrydningen af kulsyre udskilles i det rørformede lumen, hvor de er bufret af fosfater (2 − HPO4 + H + ⇒ −H2PO4) , mens −HCO3 krydser den basolaterale membran via en anionbytter (AE) Cl – / – HCO3 antiporter (figur 3).
Fosfater binder derefter hydrogenioner, der erstatter “regenererede” bicarbonationer. Interessant nok reducerer acidæmi og hypercapnia tærsklen for reabsorption af phosphat og giver således en større mængde urinbuffer i det distale rør.
Pendrin er en bicarbonat / chlorid-veksler, der er placeret i det apikale domæne af type B og ikke-A, ikke-B intercaleret celle til opsamlingskanaler (figur 4). Hypercapnia bestemmer en reduktion af pendrinekspression med op til 50%, hvilket bidrager til det øgede plasmabicarbonat og nedsat plasmaklorid observeret ved kronisk respiratorisk acidose.
Renal respons er afsluttet i sin fulde exte nt efter 3-5 dage, hvilket resulterer i en ny steady state, hvor stigning med 3,5 mEq i bicarbonatkoncentration forventes for hver stigning på 10 mmHg pCO2. Derefter, i forbindelse med kronisk respiratorisk acidose, tilbyder nyrekompensation mere betydelig pH-beskyttelse i modsætning til intracellulær buffering i den akutte situation.
For eksempel, hvis vi betragter en akut pCO2-stigning til 80 mmHg, stiger bikarbonatkoncentrationskompensatoren med 4 mEq.
I overensstemmelse med Henderson-Hasselbach-ligningen er 𝐩𝐇 = 𝟔.𝟏 + 𝐥𝐨𝐠 (𝟐𝟖 / 𝟎.𝟎𝟑 × 𝟖𝟎) = 𝟕.𝟏𝟕. (4)
I det sidste eksempel , er variationen i pH-værdi signifikant mindre end i den foregående (0,11 versus 0,23 enheder).Dette forklarer, hvorfor kronisk respiratorisk acidose generelt er mindre alvorlig og bedre tolereres end akut med lignende hyperkapni. Figur 5 viser den forskellige hældning af forholdet mellem pCO2 og bicarbonat ved akut og kronisk respiratorisk acidose.
4. Kliniske konsekvenser af acidose
Acidose er en negativ prognostisk indikator og er ansvarlig for flere skadelige virkninger på hæmodynamik og stofskifte. Acidose forårsager myokardial depression, arytmier, nedsat perifer vaskulær modstand og hypotension. Derudover er hypercapnic acidose ansvarlig for svaghed i åndedrætsmusklerne, stigning i proinflammatoriske cytokiner og apoptose og kakeksi. Desuden er der rapporteret om nedsat renalblodgennemstrømning, en aktivering af renin-angiotensinsystemet og forøgelse af cirkulerende værdier af antidiuretisk hormon, atrielt natriuretisk peptid og endothelin-1 hos hypercapnic-KOL-patienter. Det antages, at disse hormonelle abnormiteter kan spille en rolle i tilbageholdelse af salt og vand og udvikling af pulmonal hypertension uafhængigt af tilstedeværelsen af myokardiefunktion.
Kliniske og epidemiologiske data viser tydeligt, at sværhedsgraden af acidose er forbundet med dårlig prognose.
I undersøgelsen af 139 patienter med KOL og respirationssvigt, Jeffrey et al. konkluderede, at arteriel H + -koncentration er en vigtig prognostisk faktor for overlevelse.
I en retrospektiv undersøgelse af 295 episoder med KOL-forværring, Guy et al. rapporterede, at intubation og dødelighed var højest ved den laveste pH-gruppe. Tilsvarende Kettel et al. og Warren et al. rapporterede en højere dødelighed hos patienter med en pH-værdi ved indlæggelse under henholdsvis 7,23 og 7,26. Plant et al. rapporterede, at de mere sure patienter havde en højere dødelighed både i gruppe med konventionel terapi og i gruppe gennemgået til ikke-invasiv ventilation. Lignende fund blev rapporteret i nyere papirer, der bekræftede, at en mere alvorlig acidose forværrer resultatet af KOL-patienter.
Prognose for KOL-patienter påvirkes også negativt af comorbiditet. Kronisk nyresvigt blev fundet forbundet med KOL i 22-44% af tilfældene, afhængigt af undersøgelsesserien og diagnostiske kriterier. Nyresvigt kan bidrage til udvikling af hypertension, perifer arteriel vaskulær sygdom og debut af iskæmisk hjertesygdom.
Desuden, når nyresvigt opstår hos KOL-patienter, kan den kompenserende rolle af nyre i respiratorisk acidose være mindre effektiv, hvilket resulterer i en reduceret ammoniagenese og titrerbar syreproduktion med deraf følgende mindre stigning i serumbicarbonat og mere alvorlig acidose. Kliniske rapporter viste, at bicarbonatniveauerne hos disse patienter er omvendt relateret til overlevelse, og at samtidig nyresvigt er forudsigelig for død og risiko for forværring.
Disse tidligere kliniske undersøgelser bekræfter indirekte rollen og vigtigheden af nyrefunktion som kompenserende organ ved syrebaseforstyrrelser.
5. Blandede syrebaseforstyrrelser
Respiratorisk acidose er ikke den eneste syrebaseforstyrrelse, der observeres hos patienter med KOL. Tilstedeværelsen af comorbiditet og bivirkninger af nogle lægemidler, der anvendes til behandling af KOL-patienter, forårsager forskellige lidelser. Disse tilstande er defineret som blandede syre-base lidelser.
De vigtigste kliniske tilstande, der fører til en blandet syrebaseforstyrrelse, er opsummeret i tabel 1. Hjertesvigt, akut lungeødem, nyresvigt og indtræden af sepsis eller svær hypoxi er for eksempel det mest almindelige årsager til metabolisk acidose forbundet med hyperkapni. Misbrug af diuretika med volumenudtømning, hypokaliæmi og brug af steroider er de mest almindeligt forbundne faktorer med samtidig tilstedeværelse af metabolisk alkalose.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Metabolisk alkalose kan også være konsekvensen af en for hurtig fjernelse af CO2 hos patienter, der gennemgår mekanisk ventilation. Hos disse forsøgspersoner er nyrerne ikke i stand til hurtigt at fjerne overskuddet af bicarbonat efter normaliseringen af CO2-spændingen, selvom nogle forfattere antog, at cellulære transportprocesser muligvis havde en “hukommelse” af allerede eksisterende forhold, og øget bicarbonatreabsorption kunne fortsætte i nogen tid .
Både metabolisk acidose og metabolisk alkalose kan eksistere sammen med respiratorisk acidose. Denne kliniske indstilling kan f.eks. forekomme hos patienter med KOL, der udvikler hjertesvigt og behandles med høje doser diuretika eller har nyresvigt og opkastning eller svær hypoxi og udtømning af ekstracellulær volumen.
I disse tilfælde, selvom den endelige forskydning af pH afhænger af forekomsten af acidogene eller alkalogene faktorer, produktion og / eller fjernelse af begge metaboliske baser og uorganiske syrer ændres.
Systematisk undersøgte studier af syrebaseforstyrrelser hos patienter med KOL er få, men der er tegn på, at ca. en tredjedel af disse p patienter har flere lidelser, hvor den associerede respiratoriske acidose-metaboliske alkalose er den hyppigst forekommende lidelse.
Tilstedeværelsen af en blandet syre-base-forstyrrelse komplicerer den kliniske patofysiologi og udgør vanskeligheder ved diagnose og behandling.
En begrænsning af Henderson-Hasselbach-metoden i denne kliniske indstilling er afhængigheden af serumhydrogencarbonat af pCO2. En variation i bicarbonatniveauet kan skyldes en metabolisk lidelse eller kan være en konsekvens af en indledende variation i pCO2. I de blandede lidelser kan bicarbonatniveauet resultere i en forvirrende faktor, fordi den ændrede bicarbonatværdi alene antyder en syre-base ubalance, men det skelner ikke den metaboliske komponent fra respiratorisk komponent.
Derfor er der blevet foreslået alternative metoder til bedre at kvantificere den metaboliske komponent i blandede lidelser.
Blandt disse er standard baseoverskud (SBE), korrigeret aniongab (cAG) og Stewart tilgang er den hyppigst anvendte.
SBE kan defineres som den mængde stærk syre eller stærk base, der skal tilsættes til hver liter fuldt iltet blod for at genoprette pH til 7,40 ved en temperatur på 37 ° C og pCO2 holdes ved 40 mmHg og hæmoglobinkoncentration standardiseret til 5 g / dL. CAG er forskellen mellem summen af hovedkationerne og hovedanionerne, korrigeret for albuminkoncentration og serumphosphat. Ikke desto mindre løser SBE og cAG ikke helt problemet og bliver kritiseret.
SBE er en tilgang, der ekstrapolerer resultater “in vitro” til den mere komplekse multikomponentielle virkelige situation med kropsvæsker, fordi in vivo syre- eller basebelastninger titreres ikke kun i blodkammeret, og den totale bufferkapacitet kan være forskellig fra in vitro.
Desuden løser SBE ikke den indbyrdes afhængighed af pCO2 og bicarbonat, fordi i respiratoriske lidelser nyrekompenserende justeringer resulterer i ændringer i SBE.
CAG skal afsløre tilstedeværelsen af umålede anioner i blodet, og det er nyttigt at bestemme årsagen til metabolisk acidose (hyperkloræmisk snarere end normokloræmisk), når den først er blevet diagnosticeret.
Stewart-metoden er baseret på principperne for konservering af masse, elektrisk neutralitet og dissociationskonstant for elektrolytter og identificerede tre uafhængige variabler, der bestemmer hydrogenionkoncentration i opløsning : stærk ionforskel (SID), pCO2 og total svag syre (Atot). Selvom Stewart-metoden foreslår en anden tilgang, er dens pålidelighed i forhold til den traditionelle metode stadig et diskuteret spørgsmål. Nogle forfattere anser den diagnostiske ydeevne for Stewart-metoden bedre end den konventionelle tilgang til vurdering af syrebasestatus, især for at kvantificere den metaboliske komponent, men andre konkluderede, at den ikke forbedrer den diagnostiske nøjagtighed og ikke giver noget værktøj til bedre at styre disse lidelser, fordi den traditionelle tilgang med kun mindre justeringer kan give de samme praktiske oplysninger.
Så hvornår og hvordan mistænker man en blandet lidelse efter den traditionelle metode?
Til dette formål er flere forfattere foreslået en trinvis tilgang, og nogle enkle begreber kan hjælpe med at antage tilstedeværelsen af en blandet lidelse.
(1) Diskordant variation af bicarbonater og pCO2. Kompenserende mekanismer sigter mod at opretholde et konstant bicarbonat / pCO2-forhold, og en primitiv variation af et af udtrykkene efterfølges af en konsensusvariation af det andet. Derfor antyder stigning i bicarbonater og nedsættelse af pCO2 eller reduktion af bicarbonater og stigning i pCO2 en blandet lidelse.
(2) Tilstedeværelsen af normal pH-værdi og signifikant ændring i bicarbonater og pCO2-niveauer foreslår også en blandet Sygdom. De adaptive mekanismer gendanner ikke pH til en normal værdi. Normal pH argumenterer i dette tilfælde for sameksistensen af to modsatrettede problemer snarere end en perfekt kompenseret simpel lidelse.
(3) Kompenserende respons er signifikant anderledes end forventet respons. Observerede bicarbonatniveauer eller pCO2 signifikant forskellige end “forventet” beviser forekomsten af en blandet lidelse. Faktisk afhænger mængden af kompenserende variation af udvidelsen af primitiv ændring, og den kan med rimelighed gives. Når forventet respons ikke forekommer, er der er en additiv lidelse, der er ansvarlig for variation af bicarbonat eller pCO2.
(4) Delta-forhold, altså Δaniongab / ΔHCO3 > 2. Når en metabolisk syre (HA) tilsættes til ekstracellulær væske, den dissocieres i H + og organisk anion (-A). H + reagerer med et molekyle af bicarbonat, mens ikke-målte organiske anioner (-A) øger aniongabet (positive mindre negative ladninger). Teoretisk set er variation i aniongabet skal være lig med faldet i bicarbonat, så forholdet mellem disse to ændringer skal være lig med en. Ikke desto mindre er en signifikant mængde organisk syre bufret af intracellulære proteiner, ikke af -HCO3, mens det meste af overskydende anioner forbliver i ekstracellen ularvæsker, fordi de ikke frit krydser cellemembranen. Derfor er ændringen i bicarbonatkoncentration i en ren metabolisk acidose mindre end aniongabet, og delta-forholdet er mellem 1 og 2. En delta-forholdsværdi over 2 indikerer et mindre fald i bicarbonat end forventet på basis af ændringen i aniongabet . Dette fund tyder på en samtidig metabolisk alkalose eller allerede eksisterende høje HCO3-niveauer på grund af kronisk respiratorisk acidose.
Under alle omstændigheder kan fortolkningen af arteriel blodgasanalyse ikke ignorere resultaterne af klinisk historie og fysisk undersøgelse, der kan understøtte en korrekt diagnose.
Klinikere bør også overveje de eksisterende forhold, lægemidler, der normalt tages, symptomer præsenteret i de sidste dage og timer såvel som hydratiseringsstatus hos patienter, tilstedeværelsen af hjerte- og nyresvigt, diabetes, hypokalæmi eller tegn på sepsis.
Behandling af blandede lidelser er ofte vanskelig. Forsøget på at korrigere pH for enhver pris ved brug af alkaliske eller forsurende lægemidler kan være skadeligt, og klinikerens opmærksomhed bør rettes mod at identificere underliggende patofysiologiske ændringer.
6. Konklusioner
Respiratorisk acidose på grund af hyperkapni er en almindelig og alvorlig komplikation observeret hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom i avanceret fase. Udvikling af acidose forværrer prognosen og er forbundet med højere dødelighed. Kompensationsmekanismer består af en øget nyreabsorption af bicarbonat og øget udskillelse af H +. Disse justeringer af nyrefunktionen er mere effektive i kronisk form og forklarer, hvorfor sidstnævnte er mindre alvorlig og tolereres bedre end akut. Blandede syrebaseforstyrrelser observeres også ofte hos KOL-patienter. Klinisk historie, fysisk undersøgelse og omhyggelig evaluering af arteriel blodgasanalyse kan hjælpe med korrekt diagnose og målrettet terapi.