Åndelig opvågnen
Det er den anden periode i Ignatius liv, hvor han vendte sig mod et helligt liv, det er det bedre kendte. Efter behandling i Pamplona blev han transporteret til Loyola i juni 1521. Der blev hans tilstand så alvorlig, at man i en periode troede, at han ville dø. Da han var ude af fare, valgte han at gennemgå en smertefuld operation for at rette fejl, der blev foretaget, da knoglen først blev sat. Resultatet var en rekonvalesens i mange uger, hvor han læste et liv i Kristus og en bog om de helliges liv, det eneste læsemateriale, som slottet gav. Han brugte også tid på at huske fortællinger om kampsværd og tænke på en stor dame, som han beundrede. I de tidlige stadier af denne tvungen læsning var hans opmærksomhed koncentreret om de hellige. Den version af de helliges liv, han læste, indeholdt prologer til de forskellige liv af en cisterciensermunk, der opfattede Guds tjeneste som et helligt ridderi. Dette livssyn bevægede dybt og tiltrak Ignatius. Efter meget overvejelser besluttede han at efterligne de hellige stramninger for at gøre bot for sine synder.
I februar 1522 sagde Ignatius farvel til sin familie og tog til Montserrat, et pilgrimsfærd i det nordøstlige Spanien. Han tilbragte tre dage med at tilstå syndene i hele sit liv, hængte sit sværd og dolk nær Jomfru Marias statue som symboler på hans forladte ambitioner og tilbragte natten den 24. marts i bøn klædt i sæk. Den næste dag tog han til Manresa, en by 48 km (30 miles) fra Barcelona, for at passere de afgørende måneder i sin karriere fra 25. marts 1522 til midten af februar 1523. Han levede som tigger, spiste og drak sparsomt. , piskede sig selv og hverken kæmmede eller trimmede hans hår og skar ikke neglene. Dagligt deltog han i messe og tilbragte syv timer i bøn, ofte i en hule uden for Manresa.
Opholdet i Manresa var præget af åndelige prøvelser såvel som glæde og indre lys. Mens han en dag sad ved bredden af Cardoner-floden, “begyndte hans forståelses øjne at åbne sig, og uden at se noget syn, forstod han og vidste mange ting såvel som åndelige ting som troens ting” (Selvbiografi, 30) På Manresa skitserede han det grundlæggende i sin lille bog The Spiritual Exercises. Indtil afslutningen af hans studier i Paris (1535) fortsatte han med at tilføje nogle tilføjelser til den. Derefter var der kun mindre ændringer, indtil pave Paul III godkendte den i 1548 De åndelige øvelser er en manual med åndelige arme, der indeholder et vitalt og dynamisk system af åndelighed. I løbet af hans levetid brugte Ignatius den til at give åndelige tilbagetrækninger til andre, især til sine tilhængere. Pjecen er faktisk en tilpasning af evangelierne til sådanne tilbagetrækninger.
Resten af den afgørende periode var afsat til en pilgrimsrejse til Jerusalem. Ignatius forlod Barcelona i marts 1523 og rejste ad Rom, Venedig og Cypern og nåede Jerusalem den 4. september. ave kunne godt lide at have bosat sig der permanent, men de franciskanske vogtere af den latinske kirkes helligdomme ville ikke lytte til denne plan. Efter at have besøgt Bethany, Oliebjerget, Bethlehem, Jordanfloden og Fristelsesbjerget forlod Ignatius Palæstina den 3. oktober og nåede gennem Barcelona Cypern og Venedig i marts 1524.