Skizofreni fra barndommen

Der er ikke identificeret nogen bestemt enkelt etiologi for skizofreni. De fleste teorier accepterer både genetiske og miljømæssige bidrag til årsag til skizofreni hos børn (COS).

En gennemgang af dataene fra Miljørisikoen Longitudinal Twin Study of British Children fundet at psykotiske symptomer i barndommen er familiære og arvelige. Disse symptomer er forbundet med sociale risikofaktorer; kognitive svækkelser i en alder af 5 år hjemmefaglige risikofaktorer adfærdsmæssige, følelsesmæssige og uddannelsesmæssige problemer i en alder af 5 år; og comorbide forhold såsom selvskading. Derfor kan psykotiske lidelser hos børn være en markør for en nedsat udviklingsproces.

Sammenlignet med den sædvanlige debut af skizofreni i sen ungdomsår eller tidlig voksenalder kan fremkomsten af tidligere skizofreni i barndommen desuden skyldes øget genetisk belastning for skizofreni eller tidligt centralnervesystem (CNS) skader på grund af en miljøfaktor.

Genetisk risiko

Flere faktorer antyder en genetisk risiko. Førstegrads slægtninge til patienter med tidlig skizofreni (EOS) har en 5 til 20 gange højere risiko for at udvikle skizofreni sammenlignet med befolkningen generelt. Førstegrads slægtninge til børn med skizofreni har en højere forekomst af skizofreni og skizofrenispektrumforstyrrelser. En tvillingundersøgelse i Danmark konkluderede, at tvillingen hos en patient med skizofreni havde en 4,7 gange øget risiko for selv at udvikle skizofreni, hvis den første tvilling blev diagnosticeret eller fik sygdom inden 22 år. De studerede ikke mere specifikke aldersgrupper under 22 år, men sagde (baseret på deres aldersinddeling over 22 år), at den samlede faldende alder ved første diagnose signifikant øgede risikoen for anden-tvilling-diagnose.

I Pittsburgh High-Risk Study inkluderede resultater blandt unge pårørende til skizofrenipatienter følgende:

• High proportioner af akse I psykopatologi, især opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) og adfærdsforstyrrelse

• Øget udtrykt følelse blandt pårørende

• En tendens til mere psykopatologi hos afkom fra slægtninge med høj udtrykt følelse

• Nedsat opmærksomhed , rumlig arbejdshukommelse og udøvende funktioner

• Forøgede bløde neurologiske tegn

• Volumenreduktioner i amygdala, hippocampus og overlegen temporal gyrus

• Nedsat langsom bølge søvn

Førstegrads slægtninge til personer med skizofreni har svækkelse i glatte forfølgelser i øjnene svarende til dem, der findes ved undersøgelse af patienter med skizofreni. En undersøgelse viste, at raske søskende til patienter med COS havde nedsat grå substans i hjernen i samme mønster som hos patienterne.

Undersøgelse af National Institute of Mental Health patienter med debut af skizofreni inden 13 år afslørede en 10% hyppighed af cytogenetiske abnormiteter. Visse genommutationer har også været signifikant forbundet med EOS inklusive 1q21.1, 15q13.3 og 22q11.2 deletionssyndrom og kunne tegne sig for 0,5% -1% af tilfældene. Derudover blev associering med flere skizofreni-følsomhedsgener i voksne patientkohorter replikeret hos børn med skizofreni hos børn, herunder DAOA, NRG1, DTNBP1 og GAD1. En undersøgelse af Han-kinesiske patienter viste, at genet rs139887 i SOX10 var associeret med mænd med tidlig skizofreni. En anden undersøgelse af 385 Han-kinesiske patienter fandt en specifik polymorfisme i serotonin 2A-receptoren for at ”give følsomhed over for skizofreni med tidlig alder.” Sjældne genetiske variationer af miRNA (involveret i hjerneudvikling) viste sig at være 50% mere udbredte hos patienter med tidlig skizofreni end i kontrolpopulationen. Der var også et overskud af nye kopiantalvarianter, der overlappede eller forstyrrede kendte gener hos patienter sammenlignet med ikke-transmitterede forældrekontrol-kromosomer. En offentliggjort casestudie i Boston afslørede to patienter, der udviklede skizofreni inden 7 år, som begge havde kopiantalvarianter ved 16p13.11, et sted associeret med både skizofreni hos voksne og autismespektrumforstyrrelse.

En undersøgelse af 177 patienter i Sverige fandt større global DNA-hypomethylering (formidling af genetisk ustabilitet) hos leukocytter hos patienter med skizofreni sammenlignet med kontroller, med dette fund endnu mere udtalt hos patienter med tidlig skizofreni. {ref204-INVALID REFERENCE} Undersøgelser er i gang for at undersøge sammenhængen mellem DNA-methylering og kønsforskelle i skizofreni med tidlig debut.

Neuro-udviklingsmæssige og neuroanatomiske abnormiteter

Flere undersøgelser har beskrevet komplikationer under graviditet og fødsel hos voksne, der efterfølgende udvikler skizofreni. Kombinationen af genetisk risiko og tegn på erhvervet skade har antydet en neuroudviklingsteori med tidlige CNS-abnormiteter, der bidrager til en øget sårbarhed over for skizofreni senere i livet. En stigning i mindre dysmorfe træk har antydet problemer med fødslen. En stigning i hypoxiassocierede komplikationer blev vist at øge oddsene for at udvikle tidligere skizofreni.

Neuroanatomien hos personer med COS er blevet undersøgt ved neuroimaging. Som hos voksne med skizofreni har det mest konsekvente fund været udvidelse af de laterale ventrikler. Selvom det er statisk hos voksne, udvikler abnormiteterne i hjernens morfologi sig i ungdomsårene. Muligheden for en neurodegenerativ proces er blevet rejst, men også sat spørgsmålstegn ved.

Litteraturen har afsløret en overbevisende historie for gråt stofunderskud hos personer med COS. Specielt viste Rapoport et al., at unge med skizofreni har signifikant større fald i frontal og tidsmæssig grå substans volumener end dem, der er observeret i sunde aldersmatchede kontroller (se billederne nedenfor). Efterforskerne fandt desuden, at børn med skizofreni havde mere kortikalt tab af gråt stof end børn med forbigående psykose.

Greenstein et al. rapporterede, at kortikalt tykkelsestab i skizofreni hos børn synes at lokalisere sig med alderen til præfrontale og tidsmæssige regioner, der ses hos patienter med skizofreni hos voksne, uanset medicin. En anden undersøgelse viste, at skizofrenipatienter i barndommen, der opfyldte kriterier for remission, havde tykkere grå substans i præfrontale, temporale og parietale kortikser sammenlignet med ikke-remitterede patienter, hvilket tyder på en mulig sammenhæng mellem hjernens plasticitet og prognosen.

Højrisikoundersøgelsen i Edinburgh foreslog, at i højrisikofag (defineret som forsøgspersoner, der havde mindst 2 nære slægtninge med skizofreni), kunne ændringen fra sårbarhed til psykose foregå ved reduktion i størrelse og forringet funktion af den temporale lap.

I en systematisk gennemgang og metaanalyse af 66 papirer, der sammenlignede hjernevolumen hos patienter med en første psykotisk episode med volumen i sunde kontroller, foreslog metaanalyse, at hele hjernen og hippocampus volumen reduceres, og at ventrikelvolumen øges hos berørte patienter i forhold til raske kontroller. Desuden blev hjernemagnetiske resonansscanninger opnået hos personer med skizofreni i barndommen, deres ikke-psykotiske fulde søskende og matchede fag med sammenligning af sundhed i alderen 10 til 29 år, der målte det samlede, venstre og højre hippocampusvolumen, at patienter med barndomsdebut skizofreni havde en fast reduktion i volumen af hippocampus sammenlignet med ikke-psykotiske søskende og sundhedssammenligningspersoner. Derudover blev der ikke observeret nogen signifikante volumetriske eller trajektforskelle mellem ikke-psykotiske søskende og sunde sammenligningspersoner. Derfor kan nedsat hippocampusvolumen repræsentere en mellemliggende sygdomsfænotype.

En undersøgelse af søskende til patienter med skizofreni, der var påbegyndt i barndommen, fandt en sammenhæng mellem volumetriske forskelle mellem den højre overordnede frontale gyrus og lillehjernen og sent i læringspræstationen på vejrudsigtsopgaven en test af kognitiv færdighedsindlæring). Forfatterne foreslog, at nogle af disse volumetriske abnormiteter kan være “potentiel endophenotype for skizofreni.” De foreslog, at den genetiske risiko var “mest synlig i ungdomsårene”, da disse abnormiteter normaliseredes, da søskende nåede voksenalderen.

Undersøgelser af ikke-psykotiske søskende af skizofrenipatienter, der begynder i barndommen, har vist et mønster af præfrontale og tidsmæssige underskud på grå substans i de tidlige aldre, der ser ud til at normalisere sig, når forsøgspersonerne når sen ungdomsår . Disse resultater blev replikeret af Mattai et al., Der også viste, at ikke-psykotiske søskende til skizofrenipatienter hos børn har tidlige underskud på gråt stof, der forbedres over tid, hvilket tyder på, at sen ungdomsår kan være en kritisk tid for størst lokalisering af underskud i probands eller normalisering i ikke-psykotiske søskende.

En undersøgelse af striatal volumen og form sammenlignede patienter med skizofreni hos børn, deres søskende og sunde kontroller. De fandt, at patienter med skizofreni i barndommen udviste “subregionale striatale formforskelle”, især indad forskydning af den forreste del af det striatale hoved og den udadgående forskydning ved den bageste del af det striatale hoved. Søskende til disse patienter viste i det mindste delvist disse formvariationer .Disse fund er af særlig interesse, da “trakter fra det striatale hovedprojekt i vid udstrækning til præfrontal cortex”, som viser kortikale tykkelsesunderskud hos patienter med barndomsskizofreni.

Undersøgelser af forbindelse med hvidt stof i barndomsskizofreni har fundet abnormiteter i venstre og højre cuneus (occipital lap, visuel cortex) hos begge patienter med skizofreni hos børn og deres søskende, selvom de ikke kunne finde en statistisk signifikant sammenhæng mellem disse abnormiteter og sværhedsgraden af kliniske symptomer. En anden undersøgelse af abnormiteter i det hvide stof foreslog abnormiteter i venstre inferior langsgående fasciculus og venstre inferior fronto-occipital fasciculus som “mulige biomarkører for sårbarhed for udvikling af skizofreni.” En anden undersøgelse observerede vækstunderskud i hvidt stof hos ikke-psykotiske søskende hos patienter med skizofreni hos børn, men disse underskud normaliseredes med alderen.

En undersøgelse, der gennemgik MR-data, blev spurgt, om unormal kortikal modning var begrænset til udviklingsmoduler i hjernen. De fandt, at patienter med skizofreni i barndommen havde “ændrede modningsforløb i kortikale områder” involveret i udviklingsmodulet cingulo-fronto-temporal.

En undersøgelse fandt patienter med barndomsudbrud. skizofreni viste “forsinket modning af occipitotemporal forbindelse, hvor ikke-berørte søskende udviste en mildere fænotype.” Denne forsinkelse normaliserede sig hos de ikke-berørte søskende ved midten af ungdomsårene og normaliseredes hos patienter med skizofreni hos børn i tidlig voksenalder. Occipitotemporal forbindelse er forbundet med den ringere langsgående fasciculus, hvor udviklingsforsinkelser kan være forbundet med hallucinationer.

Patienter diagnosticeret med barndomsskizofreni viste sig at have reduceret styrke af kortdistance funktionel forbindelse, selvom “længere anatomiske afstande var relativt normale i COS-gruppen.” Forfatterne af denne undersøgelse fandt, at dette var i overensstemmelse med ideen om “overbeskæring af kortdistanceforbindelser” i skizofreni hos børn.

Når man studerede arbejdshukommelsesnetværk, blev det konstateret, at patienter diagnosticeret med tidlig skizofreni viste et lignende unormalt mønster af dorsolateral præfrontal cortex-forbindelse som voksne diagnosticeret med skizofreni.

Barndomsskizofreni. Tidlige og sene underskud på grå substans i skizofreni. Områder med tab af gråt stof, vist i rødt og gult, spredt fra bagud til front (højre mod venstre) over 5 år i sammensatte MR-scanningsdata fra 12 teenagere med barndomsskizofreni, der begynder i en alder af 14 (venstre). Rød og gul betegner områder med større tab. Kilde: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. NIMH mediefil.

Barndomsskizofreni. Graden af tab af gråt stof. Sammensatte MR-scanningsdata, der viser områder med tab af gråt stof over 5 år, sammenlignet 12 normale teenagere (venstre) og 12 teenagere med barndomsskizofreni. Rød og gul betegner områder med større tab. Hjernens forreste er til venstre. Kilde: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. NIMH mediefil.

Cannabisbrug

Bevis fra 6 langsgående undersøgelser i 5 lande viste, at regelmæssig cannabisbrug forudsiger en øget risiko for skizofreni diagnose eller rapportering af symptomer på psykose.

En undersøgelse fandt ud af, at 74% af de personer, der havde brug for cannabisforstyrrelser, havde debut af cannabisbrugsforstyrrelse inden begyndelsen af positive psykotiske symptomer. Disse forsøgspersoner var overvejende mandlige, yngre ved studiestart, havde en tidligere alder ved begyndelsen af positive symptomer, mindre uddannelsesmæssig opnåelse, en lavere selvsocioøkonomisk status, bedre før-morbid social tilpasning i barndommen, en tendens til dårligere før-morbid akademisk tilpasning hos børn, mindre motoriske abnormiteter , men mere alvorlige hallucinationer og vrangforestillinger.

I den multivariate analyse var det dog kun mandligt køn, dårligere socioøkonomisk status, bedre før-morbid social tilpasning i barndommen og mere alvorlige positive symptomer ved studiestart var forbundet med en livstidshistorie af cannabisbrugsforstyrrelse. Forfatterne konkluderede, at selvom cannabisbrug forud for sygdomsudbrud hos de fleste patienter, eksisterede der ingen signifikant sammenhæng mellem sygdomsudbrud og cannabisbrugsforstyrrelser, der ikke blev taget højde for af demografiske og kliniske variabler.

Ikke desto mindre anvendte en anden undersøgelse tidsplanen for affektive lidelser og skizofreni for børn i skolealderen (K-SADS) til at vurdere en mulig sammenhæng mellem cannabisbrug, traumatiske begivenheder og psykotiske symptomer i ungdomsårene. Cannabisbrug og barndomstraumer var signifikant forbundet med en risiko for at opleve psykotiske symptomer.Da cannabisbrug og barndomstraume opstod hos den samme patient, steg risikoen for psykotiske symptomer ud over den risiko, som begge faktorer alene udgør. Imidlertid rapporterede kun 14 deltagere i undersøgelsen, at de oplevede psykotiske symptomer. Derfor skal disse fund gentages.

En undersøgelse fra 2012 opnåede T1-vægtede MRIer fra teenagere med skizofreni (EOS), cannabisbrugsforstyrrelser (CUD), EOS plus CUD og sunde kontroller. I EOS-gruppen og CUD-gruppen havde venstre overordnede parietalregion mindre volumen af grå stof sammenlignet med sunde kontroller. Den kombinerede EOS / CUD-gruppe viste lignende fund, men der blev ikke fundet nogen additiv effekt. Ikke desto mindre havde den kombinerede EOS / CUD-gruppe mindre grå stofvolumener i venstre thalamus sammenlignet med CUD og sunde kontrolgrupper.

Tidlig ungdoms cannabisbrug kombineret med en specifik genetisk sårbarhed kan være en risikofaktor for udvikling af skizofreni.

A 2015 litteraturanmeldelse konkluderede, at “cannabis ændrer forløbet af psykose ved at udløse tidlig sygdomsudbrud hos en sårbar ungdomspopulation.” Mens der blev bemærket flere teorier om, hvordan dette kunne ske – stofmisbrug, der påvirker psykiatriske lidelser, psykiatriske lidelser, der påvirker stofmisbrug, uafhængige og gensidigt eksklusive processer – afstod de fra at tilskrive en bestemt mekanisme.

Tidligt barndomstraume

Som tidligere nævnt er traumer i tidlig barndom blevet korreleret med psykotiske symptomer hos børn. En undersøgelse viste, at 93,1% af patienterne med tidlig skizofreni “havde oplevet uønskede livshændelser i barndommen,” 46,9% havde “oplevet traumatiske begivenheder.”

Specifikt indhentede Arsenault et al. data fra Environmental Risk longitudinal Twin Study, som interviewede mødre, da deres børn var 5, 7, 10 og 12 år om, hvorvidt børn havde oplevet mishandling af en voksen, mobning af jævnaldrende eller involvering i en ulykke. Da børnene var i alderen 12 år, blev de spurgt om mobbeoplevelser og psykotiske symptomer. Børn, der oplevede mishandling af en voksen eller mobning af jævnaldrende, var mere sandsynlige at rapportere psykotiske symptomer i en alder af 12 år end børn, der ikke oplevede mishandling. Fundet af højere risiko for psykotiske lidelser blev observeret, uanset om disse hændelser opstod tidligt i livet eller senere i barndommen. Derudover forblev dette fund betydeligt, når sex, socioøkonomisk deprivation, internaliserende eller eksternaliserende problemer, børns genetiske ansvar for at udvikle psykose og IQ blev kontrolleret.

Desuden en potentiel kohorteundersøgelse o f 12-årige børn vurderede risikoen for psykotiske symptomer ved hjælp af et psykoselignende symptominterview. Børn, der var blevet ofre for mobning i alderen 8 og / eller 10 år, uafhængig af tidligere psykopatologi, familiemodstand eller barns IQ, havde en dobbelt så stor risiko for psykotiske symptomer. Risikoen steg, når volden blev kronisk eller svær.

Infektioner

En undersøgelse fandt også en sammenhæng mellem virale CNS-infektioner og senere psykose. Specifikt blev en national kohorte af børn født mellem 1973-1985 efterfulgt af anvendelse af svenske nationale registre til at bestemme sammenhængen mellem CNS-infektioner i alderen 0-12 år og indlæggelser for ikke-effektive psykotiske sygdomme fra 14-årsdagen (N = 2269). Der var en let øget risiko for ikke-effektiv psykotisk sygdom forbundet med virale CNS-infektioner såvel som skizofreni. Der var ingen øget risiko i forhold til bakterieinfektioner. Eksponering for fåresygevirus eller cytomegalovirus var forbundet med senere psykose. Imidlertid er der behov for yderligere forskning i denne sammenhæng.

Immunologi

Nogle fokuserer deres opmærksomhed på immunologiske markører som potentielle biomarkører for skizofreni, nogle arbejder endda på at finde et årsagsforhold mellem immunprocesser og skizofreni. En sådan undersøgelse implicerede en autoimmun komponent i skizofreni og bemærkede, at blodpladeassocierede autoantistoffer (PAA) skulle forhøjes hos patienter med barndomsskizofreni sammenlignet med en gruppe børn diagnosticeret med adfærdslidelse. Forfatterne af denne undersøgelse foreslog at måle PAA som en mulig diagnostisk biomarkør for skizofreni hos børn. En anden undersøgelse fandt en statistisk signifikant sammenhæng mellem negative symptomer på tidlig skizofreni og IL-4 og IL-10 niveauer.

Neurotransmittere og skizofreni

De fleste psykologiske, farmakologiske og neuroimaging-studier af skizofreni hos børn har antydet dysfunktion i præfrontal cortex og limbisk system. Neurotransmitteren impliceret i patofysiologien af skizofreni er dopamin.Medicin, der øger dopaminerg aktivitet, kan fremkalde en skizofreniform psykose, og medicin, der blokerer for postsynaptiske D2-receptorer, hjælper med at lindre symptomer på skizofreni.

Andre neurotransmittere kan også være involveret i patofysiologien af skizofreni. Glutamat er delvist baseret på produktion af psykotiske symptomer ved phencyclidin og tilstedeværelsen af N-methyl-D-aspartat (NMDA) -receptordysfunktion. Serotonin kan være vigtigt. De nye atypiske antipsykotiske lægemidler har fremtrædende serotonerge virkninger. Foreløbige undersøgelser antyder, at gamma-aminosmørsyre (GABA) kan være vigtig. N-acetylaspartat kan også spille en rolle, da en undersøgelse fandt lavere niveauer i præfrontal cortex og thalamus hos patienter med tidlig skizofreni. Disse niveauer reagerede og normaliseredes efter seks måneders behandling med atypiske antipsykotika.

Diverse potentielle ætiologier

Ingen enkelt etiologi er blevet identificeret for skizofreni hos børn, og sandsynligvis er den multifaktoriel. Som sådan forsøger mange at identificere mulige årsager, medvirkende faktorer eller biomarkører relateret til skizofreni hos børn.

I en undersøgelse af patienter på et nigeriansk tertiærcentre blev patienter med barndomsudbrud versus psykos med ungdomsudbrud var det mere sandsynligt, at mødre havde syge under graviditet eller barndom. Forfatterne foreslog, at moderens sygdom kan være en relevant komponent i skizofreni hos børn. En anden undersøgelse undersøgte en mulig sammenhæng mellem tidlig skizofreni og moderns småcellet lungekræft. Disse forfattere mistænkte en forbindelse på grund af det potentielt prodromale aspekt af den autoimmune natur af småcellet lungekræft. Deres stikprøvestørrelse var lille, men de fandt en statistisk signifikant sammenhæng mellem de to.

En anden undersøgelse undersøgte effekten af oxidativ stress i patogenesen af skizofreni. Undersøgelsesforfatterne fandt, at total antioxidantstatus var signifikant forbundet med baseline kognitiv funktion i tidlig psykose (lav total antioxidantstatus var forbundet med lavere kognitiv ydeevne.)