Etiologien ved denne sjældne sygdom er ukendt; patogenesen er imidlertid autoimmun. Beviset for en autoimmun etiologi inkluderer patologiske fund af infiltrerende T-celler, tilstedeværelsen af antigen-antistofkomplekser i berørt brusk, cellulære og humorale reaktioner mod kollagen type II og andre kollagenantigener og observationen af, at immunsuppressive regimer ofte undertrykker sygdommen.
Humoral respons
Specificiteten af autoimmun skade på bruskvæv har ført efterforskere til at teste hypotesen om, at et bruskspecifikt autoantistof er centralt for patogenesen af tilbagefaldende polychondritis. Forskellige undersøgelser viser, at cirkulerende antistoffer mod bruskspecifikke kollagentyper II, IX og XI er til stede hos 30% -70% af patienterne med tilbagefaldende polychondritis. Forskere har fundet ud af, at antistoffer mod type II kollagen er til stede under akutte recidiverende polychondritis episoder, og at niveauerne korrelerer med sværhedsgraden af episoden.
Behandling med prednison er forbundet med et fald i antistoftitre. Antistoffer mod kollagen type I, II og III menes at være resultatet af bruskdestruktion; det er blevet foreslået, at antistoffer dannes som en primær begivenhed i tilbagefaldende polychondritis. Antikollagen type II-antistoffer er imidlertid ikke specifikke for tilbagefaldende polychondritis; de er blevet identificeret i andre arthritider såsom reumatoid arthritis (RA). Antistoffernes epitopspecificitet i tilbagefaldende polychondritis adskiller sig fra dem i RA, hvilket antyder forskellige mekanismer til dannelse og patofysiologiske roller.
Autoantistoffer til mindre bruskspecifikke kollagener (dvs. typer IX og XI) er blevet beskrevet. Det er mere sandsynligt, at de findes i forbindelse med antistoffer mod type II-kollagen hos patienter med tilbagefaldende polychondritis. Endvidere var niveauerne af antistoffer mod matrilin 1, et ekstracellulært matrixprotein, der overvejende udtrykkes i trakealbrusk, signifikant højere hos patienter med tilbagefaldende polychondritis, især hos dem med respiratoriske symptomer, end hos patienter med Wegener granulomatose, systemisk lupus erythematosus eller RA og i sunde kontroller.
De fleste patienter med tilbagefaldende polychondritis havde høje titre af antifetale bruskantistoffer i den tidlige akutte fase. De antifetale bruskantistoffer blev fundet hos 6 ud af 9 patienter og kun 4 (1,5%) ud af 260 patienter med RA, udelukkende ved langvarig sygdom. En rapport om tilbagefaldende polychondritis hos en moders nyfødte med tilbagefaldende polychondritis antyder, at antistoffer, der krydser moderkagen, er nødvendige og tilstrækkelige til at fremkalde hele det kliniske syndrom.
Brug af proteomisk overvågning til at identificere allestedsnærværende cellulære proteiner hos patienter med tilbagefaldende polychondritis, identificerede forskere 5 proteiner, der kan være autoantigener. Disse inkluderer (1) tubulin-alfa allestedsnærværende / 6, som som en familie er hovedkomponenter i mikrotubuli; (2) vimentin, et mellemliggende filamentprotein; (3) alfa-enolase; (4) calreticulin, en Ca2 + -bindende chaperon, der er uundværlig for hjerteudvikling; og (5) colligin-1/2. Alt undtagen tubulin-alfa er blevet beskrevet som autoantigener i andre autoimmune sygdomme (fx RA, blandet bindevævssygdom, Behçet-sygdom). Selvom autoantistoffer mod tubulin-alfa er blevet rapporteret under andre autoimmune tilstande, rapporteres immunglobulin G (IgG) -antistoffer mod tubulin-alfa-kæder sjældent og kan have diagnostisk værdi hos personer med tilbagefaldende polychondritis.
Cellulært respons
Skønt et inflammatorisk infiltrat af lymfocytter og neutrofiler er det dominerende histopatologiske træk ved tilbagefaldende polychondritis, er der kun lagt lidt vægt på den mulige rolle som cellulære immunresponser i denne tilstand. Associeringen af tilbagefaldende polychondritis med HLA-DR4 antyder også en autoimmun patogenese. Personer med HLA-DR4 viste sig at have en relativ risiko på 2 for at udvikle tilbagefaldende polychondritis. Undersøgelserne antyder rollen af genetiske faktorer ved bestemmelse af risikoen for at udvikle tilbagefaldende polychondritis. polychondritis. Modellen viste, at mere end et HLA klasse II-molekyle kan være nødvendigt for ekspression af følsomhed. Modellen antyder en vigtig rolle for cellemedieret immunrespons og giver et middel til at tilegne sig en detaljeret forståelse af dets patogenese.
Natural Killer T (NKT) celler, lymfocytter adskilte fra andre T-, B- og naturlige dræberceller findes i to varianter: CD4 + og CD4- / CD8-.Antigenpræsenterende celler præsenterer antigen til NKT-cellerne via det store histokompatibilitetskomplekslignende molekyle CD1d. NKT-celler nedsættes i antal og fungerer i flere andre autoimmune sygdomme, herunder multipel sklerose, RA, systemisk lupus erythematosus, systemisk sklerose og type 1 diabetes mellitus.
Forskere har kvantificeret CD4- / CD8- og CD4 + V-alfa + V-beta11 + NKT-celler og fandt dem nedsat hos patienter med aktiv eller hvilende tilbagefaldende polychondritis sammenlignet med sunde kontroller. Analyse af den secernerede cytokinprofil og af binding af alfa-galactosylceramid-belastet CD1d til NKT-celler antyder, at CD4 + NKT-celler spiller en vigtig rolle i T1-hjælper-respons hos patienter med tilbagefaldende polychondritis.
Serumniveauer på 17 cytokiner fra 22 patienter med tilbagefaldende polychondritis, der oplever en klinisk opblussen, blev sammenlignet med dem i aldersmatchede kontroller. Tre af cytokinerne, interleukin 8, makrofaginflammatorisk protein 1-alfa og monocyt kemoattraktant protein-1, viste sig at være signifikant forhøjede hos patienter med tilbagefaldende polychondritis. Alle 3 kemokiner er proinflammatoriske og resulterer i akkumulering og aktivering af neutrofiler, eosinofiler og monocytter / makrofager.
Derudover fandt en gruppe forskere T-celler rettet mod kollagen type II hos en patient. En T-celleklon blev identificeret og viste sig at være specifik for en bestemt region af collagen type II peptid. Denne forskning indikerer, at et T-cellerespons på kollagen type II kan spille en rolle.
Dyremodeller
Mus- og rotte-modeller har været nyttige til at belyse den autoimmune oprindelse af tilbagefaldende polychondritis. Immunisering af rotter med nativt bovint type II kollagen resulterede i bilateral aurikulær chondritis med histologiske fund svarende til fundene af humant recidiverende polychondritis hos 12 af 88 (14%) rotter. Derudover udviklede 8 af 12 rotter gigt. Alvorlig aurikulær chondritis var ledsaget af immunfluorescens, der var positiv for IgG og C3 i berørt brusk og ved cirkulerende IgG, der var reaktiv mod nativt bovint type II kollagen.
Immunisering af en anden stamme af rotter med native chick type II collagen var associeret med auricular chondritis ud over den tilsigtede collagen-inducerede arthritis. Biopsi-undersøgelser viste, at de få aurikulære læsioner indeholdt IgG og C3. Antistoffer mod nativ type II-kollagen blev fundet i sera hos rotter, der udviklede aurikulær chondritis og hos rotter med kollageninduceret arthritis.
Selvom de fleste data implicerer bruskcollagener som immunogenerne ved tilbagefaldende polychondritis, er immunisering af rotter med matrilin 1, et ikke-kollagenøst bruskmatrixprotein, forbundet med udvikling af et klinisk syndrom, der ligner tilbagevendende polychondritis. Syndromet adskilte sig markant fra kollagenimmuniseringssygdomsmodellen, idet luftrøret, næsebrusken og nyrerne primært blev påvirket, og leddene og auriklerne blev skånet. Matrilin 1 findes i de højeste niveauer i trakealbrusk og i næseseptum, hvilket sandsynligvis forklarer de observerede kliniske forskelle. Matrilin 1 findes også i voksen aurikulært brusk og costochondral brusk og er fraværende i ledbrusk. Tilstedeværelsen af både humorale og cellulære reaktioner på matrilin 1 er blevet påvist hos en patient med signifikant involvering af aurikulær, nasal og tracheobronchial brusk og med lidt arthritis.
De samme efterforskere viste en afgørende rolle for B-celler og C5 i induktion af tilbagefaldende polychondritis-lignende symptomer. Derudover blev patogenicitet af matrilin 1-specifikke antistoffer i deres matrilin 1-induceret tilbagefaldende polychondritis musemodel for nylig anerkendt. Forfatterne bemærker, at der er behov for yderligere undersøgelse af B-cellers rolle, komplement og cellemedieret immunitet for bedre at forstå denne komplekse sygdom.
For nylig udviklede transgene mus, der udtrykte HLA-DQ6a8b, spontan polychondritis i middelalderen. Denne tilstand er karakteriseret ved aurikulær og nasal chondritis med polyarthritis. I modsætning til mus med kollagen type II-induceret polychondritis viser mus med spontan polychondritis ikke det overvældende kollagen type II immunrespons og kan tjene som en bedre dyremodel for tilbagefaldende polychondritis.
Andre autoimmune lidelser
Hypotesen om en autoimmun etiologi til tilbagefald af polychondritis understøttes også af den høje forekomst af andre autoimmune lidelser, der findes hos patienter med tilbagefaldende polychondritis . McAdam et al rapporterede, at 25% -35% af patienterne med tilbagefaldende polychondritis havde en samtidig autoimmun sygdom.
Tabel.Autoimmune tilstande rapporteret hos patienter med tilbagefaldende polychondritis (Åbn tabel i et nyt vindue)
Derudover har flere rapporter knyttet sammenfaldende polychondritis med intern malignitet. Det menes at være paraneoplastisk i disse tilfælde. Den underliggende malignitet er oftest hæmatologisk, men solide tumorer er også blevet beskrevet.
Tarmmikrobiomændringer
Shimizu et al. foreslår, at patogenesen af tilbagefaldende polychondritis kan involvere ændring af tarmmikrobiota. Deres undersøgelse viste, at tarmmikrobiomet hos patienter med tilbagefaldende polychondritis indeholder højere antal mikrober, der producerer propionat, som er en kortkædet fedtsyre, der kan påvirke interleukin-10 (IL-10) – producerer regulerende T (Treg) celledifferentiering i tarmassocieret lymfoide væv.
Disse forfattere antyder, at kontinuerlig stimulering af intestinale T-celler ved overdreven propionat ved tilbagefald af polychondritis fører til spontan produktion af IL-10 og en efterfølgende ildfast periode af T-celler. Til gengæld kan hyporesponsivitet af Treg-celler ved aktivering associeres med produktion ved PBMC og efterfølgende chondritis.
vores fund antydede, at propionatproducerende tarmmikrober blev fremherskende, hvilket førte til mangelfuld Treg-cellefunktion ved aktivering hos patienter med RP. Nedsat produktion af IL10 af Treg-celler og øget produktion af den inflammatoriske cytokintumornekrosefaktor – α TNFα ved PBMC kan føre til chondritis hos patienter med tilbagefaldende polychondritis.