Quoc Van Truong, MD, Jame Abraham, MD, Govardhanan Nagaiah, MD, Mike Newton, PharmD, og Lauren Veltri, MD
West Virginia University School of Medicine, Department of Medicine, Section of Hematology and Oncology, Morgantown, West Virginia
Introduktion
Posterior reversibel encefalopati (PRES) er en klinisk radiografisk syndrom, der ofte er kendetegnet ved hovedpine, ændret bevidsthed, synsforstyrrelser og anfald i forbindelse med typiske radiologiske fund af vasogent ødem, der involverer bilaterale parietal-occipitale lapper.1 Syndromet er imidlertid ikke altid reversibelt, og det er ofte ikke begrænset til enten det hvide stof eller de bageste regioner i hjernen. Patogenesen er fortsat uklar, men er normalt forbundet med hypertensiv encefalopati, eklampsi, nyresvigt, generel anæstesi og adskillige immunsuppressiva.2,3 Kemoterapimidler (fx cisplatin, 4 cytarabin, 5 og gemcitabin6) og målrettede behandlinger (inklusive rituximab7 og bevacizumab8) har vist sig at forårsage PRES. Efter gennemgang af litteraturen er der fem tilfælde, hvor gemcitabin blev rapporteret at forårsage PRES, normalt når det blev kombineret med anden kemoterapi, primært cisplatin. I dette tilfælde beskriver vi en patient, der udviklede PRES og okklusion af cøliakiarterie, nyrevene og miltvene, mens han modtog gemcitabin med enkelt middel til metastatisk brystkræft.
Sagsrapport
En 57-årig kvinde blev diagnosticeret med brystkræft via lokal excisional biopsi i september 2008. Patologi afslørede invasivt duktalt carcinom, der var godt differentieret og havde en lav atomkvalitet med lobulære træk. Den målte 1,8 cm i største dimension og var østrogenreceptor (ER) 90% positiv, progesteronreceptor (PR) 40% positiv og human epidermal vækstfaktorreceptor (HER) -2 / neu negativ med positive margener. En positronemissionstomografi (PET) / computertomografi (CT) -scanning afslørede omfattende oseøs læsioner i overensstemmelse med malignitet. Hun blev startet med anastrozol (Arimidex, AstraZeneca) 1 mg dagligt og zoledronsyre 4 mg en gang om måneden i november 2008. Anastrozol blev afbrudt i juni 2009 på grund af sygdomsprogression, og patientens behandling blev ændret til capecitabin (Xeloda, Roche). I september 2010 afslørede en PET-scanning sygdomsprogression; hendes kemoterapi blev ændret til gemcitabin (1.250 mg / m2
på dag 1 og 8 i en 21-dages cyklus). Hun modtog gemcitabin (2.260 mg total dosis) først den 27. oktober og derefter den 4., 17. og 24. november.
Patienten præsenterede for skadestuen 5 dage efter den sidste dosis gemcitabin. Hun klagede over alvorlige mavesmerter, kvalme, opkastning og anoreksi, der var vedvarende i 3 dage. Andre symptomer inkluderede mild hovedpine og visuel slørethed. På tidspunktet for præsentationen var hendes blodtryk 226/78 mmHg; der var ingen hypertensionhistorie, og hendes blodtryk havde været normalt under tidligere klinikbesøg (systolisk blodtryk, 120-140 mmHg). Patienten udviklede præference for højre blik, som blev efterfulgt af et vidne til, generaliseret tonisk-klonisk anfald. Hun fik lorazepam efterfulgt af en ladningsdosis fosfenytoin med opløsning af symptomer. CT uden hjernens kontrast var normal; CT med kontrast i underlivet og bækkenet afslørede trombose i cøliakiarterie, venstre nyrevene og miltvenen. Hun fik intravenøs metoprolol på skadestuen, og hendes blodtryk blev forbedret.
Patienten blev indlagt på intensivafdelingen. Hun blev evalueret af neurologiske fagfolk, og et elektroencefalogram (EEG) afslørede diffus opbremsning uden epileptiform aktivitet. Patienten fortsatte med at vedligeholde phenytoin og havde ingen tilbagefald af anfald. En hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) afslørede, at hvid substans øgede signalintensitet på T2-vægtede billeder, der involverede occipitale lapper, der strakte sig ind i parietallapper bilateralt og thalamus (figur 1). Det kliniske radiografiske syndrom var i overensstemmelse med PRES. Mens hun var på intensivafdelingen, blev hun startet med enoxaparin til behandling af cøliaki, venstre nyreven og miltvenetrombose. Hun udviklede progressivt fald i antallet af blodplader til så lavt som 58.000 µL. Heparin-induceret trombocytopeni-antistof var negativt, og serotoninfrigivelsesassay var også negativt. Perifer udstrygning afslørede ingen skistocytter, der tyder på trombotisk trombocytopen purpura. Hendes trombocytopeni forbedredes gradvist og blev anset for at være sekundær i forhold til gemcitabin.
Patienten blev overført ud af intensivafdelingen 2 dage senere. Hun blev fortsat med metoprolol for sit oprindelige forhøjede blodtryk; med opløsning af PRES normaliserede hendes blodtryk, og hun krævede ikke behandling. Behandling med phenytoin blev ændret til levetiracetam.Patienten blev udskrevet fra hospitalet 10 dage senere. Da gemcitabin var den mest sandsynlige synder, der forårsagede PRES, blev den afbrudt. På tidspunktet for opfølgningen blev hun startet med behandling med vinorelbine mod brystkræft. En gentagen MR 2 måneder senere afslørede fuldstændig opløsning af ændringer i det hvide stof (figur 2). Patienten blev fravænnet af levetiracetam og havde ingen gentagelse af symptomer. På nuværende tidspunkt tolererer hun terapi og klarer sig godt.
Diskussion
PRES blev først beskrevet af Hinchey og medarbejdere i 1996 efter at have observeret en række patienter, der fik hovedpine, ændret mental status, krampeanfald, synstab og radiologiske fund af reversible symmetriske posterior cerebrale hvide substans abnormiteter ved MR.1 Hinchey antog, at disse patienter havde reversibel posterior leukoencefalopatisyndrom (RPLS). Patogenesen forbliver uklar, men er normalt forbundet med hypertensiv encefalopati, eklampsi, nyresvigt, generel anæstesi, immunsuppressive midler og kemoterapeutiske midler. 2-8
Flere antineoplastiske midler er blevet impliceret som potentielt PRES-inducerende, herunder cytotoksiske og målrettede stoffer.1-11 En klar forklaring på de mekanismer, hvormed antineoplastiske midler forårsager PRES, har været vanskelige at etablere, og præcise mekanismer kan være meget variable afhængigt af det specifikke middel. Hinchey og kolleger foreslog, at de mekanismer, der er ansvarlige for PRES, inkluderer forstyrret cerebral regulering og endotel dysfunktion.1 Når den øvre grænse for cerebral autoregulering overskrides, forekommer hjernens hypoperfusion, hvilket kan føre til nedbrydning af blodhjernebarrieren og muliggøre ekstravasation af væske og blodprodukter i hjernens parenkym.12 I alvorlige tilfælde kan autoregulering føre til reaktiv fokal vasokonstriktion, hvilket resulterer i cerebral infarkt.13 Endotel dysfunktion har været impliceret i PRES, især med cytotoksiske lægemidler. Disse lægemidler kan have direkte toksicitet på vaskulært endotel, hvilket fører til kapillær lækage og blod-hjerne-barriereforstyrrelse, der kan udløse vasogent ødem.4
Russell og kolleger beskrev først sammenhængen mellem gemcitabin og PRES i 2001.9 Tilsvarende Larsen og Hansen rapporterede 3 tilfælde af separate maligniteter, hvor gemcitabin blev administreret med cisplatin og / eller paclitaxel.10 Centralnervesystems symptomer udviklet hos alle 3 patienter, og radiografisk bevis for leukoencefalopati var til stede hos 1 patient, efter at gemcitabin blev administreret igen.10 Rajasekhar og medforfattere rapporterede PRES, der var forbundet med brugen af gemcitabin kombineret med erlotinib.11 Blandt den seneste litteratur, der beskriver tilfælde af PRES efter administration af gemcitabin og cisplatin6 eller carboplatin, har 14 2 yderligere tilfælde rapporteret PRES forbundet med gemcitabin-baserede kombinationsregimer. Som vist i tabel 1 forekom PRES med forskellige gemcitabin-holdige regimer. I alle de rapporterede tilfælde forekom symptomerne efter mere end 1 dosis gemcitabin.
Neurologiske toksiciteter forbundet med gemcitabin er ikke almindelige; søvnighed og perifer neuropati er rapporteret hos meget få patienter. Som afbildet i dette tilfælde og andre rapporter er PRES imidlertid en klinisk enhed, der kan udvikle sig efter administration af gemcitabin. Selvom PRES er en reversibel proces i de fleste tilfælde, kan manglende anerkendelse af syndromet og korrigering af den underliggende årsag resultere i alvorlig skade på centralnervesystemet eller død. Således er det vigtigt at øge bevidstheden om PRES hos patienter, der gennemgår kemoterapi med disse stoffer.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. Et reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Rangi PS, Partridge WJ, Newlands ES, Waldman AD. Posterior reversibel encefalopati syndrom: en mulig sen interaktion mellem cytotoksiske stoffer og generel anæstesi. Neuroradiologi. 2005; 47: 586-590.
3. Beck WT, Kuttesch JF. Neurologiske symptomer forbundet med cyclosporin plus doxorubicin. Lancet. 1992; 340: 496.
4. Ito Y, Arahata Y, Goto Y, et al. Cisplatin neurotoksicitet præsenterer som reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom. AJNR Am J Neuroradiol. 1998; 19: 415-417.
5. Baker WJ, Royer GL Jr, Weiss RB. Cytarabin og neurologisk toksicitet. J Clin Oncol. 1991; 9: 679-693.
6. Kwon EJ, Kim SW, Kim KK, Seo HS, Kim do Y. Et tilfælde af gemcitabin og cisplatin associeret posterior reversibel encefalopati syndrom. Cancer Res Treat. 2009; 41: 53-55.
7. Mavragani CP, Vlachoyiannopoulos PG, Kosmas N, Boletis I, Tzioufas AG, Voulgarelis M. Et tilfælde af reversibel posterior leucoencefalopathisyndrom efter rituximab-infusion. Reumatologi (Oxford). 2004; 43: 1450-1451.
8. Artunay O, Yuzbasioglu E, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H.Posterior reversibel encefalopatisyndrom efter intravitreal bevacizumab-injektion hos patient med koroid neovaskulær membran sekundært til aldersrelateret makulopati. J Ocul Pharmacol Ther. 2010; 26: 301-303.
9. Russell MT, Nassif AS, Cacayorin ED, Awwad E, Perman W, Dunphy F. Gemcitabin-associeret posterior reversibel encefalopati syndrom: MR-billeddannelse og MR-spektroskopi-fund. Magn Reson Imaging. 2001; 19: 129-132.
10. Larsen FO, Hansen SW. Alvorlig neurotoksicitet forårsaget af behandling med gemcitabin. Acta Oncol. 2004; 43: 590-591.
11. Rajasekhar A, George TJ Jr. Gemcitabin-induceret reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom: en sagsrapport og gennemgang af litteraturen. Onkolog. 2007; 12: 1332-1335.
12. Strandgaard S, Paulson OB. Cerebral autoregulering. Slag. 1984; 15: 413-416.
13. Ay H, Buonanno FS, Schaefer PW, et al. Posterior leukoencefalopati uden svær hypertension: nytten af diffusionsvægtet MR. Neurologi. 1998; 51: 1369-1376.
14. Bhatt A, Farooq MU, Majid A, Kassab M. Kemoterapi-relateret posterior reversibel leukoencefalopatisyndrom. Nat Clin Pract Neurol. 2009; 5: 163-169.
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome
Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Bianca Fontana Marrone, MD, Giovani Gadonski, MD, PhD, Antônio Carlos Huf Marrone , MD, PhD, og Jaderson Costa da Costa, MD, PhD
Afdeling for neurologi, Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS) School of Medicine, Porto Alegre, RS, Brasilien
Adressekorrespondance til: Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Instituto do Cérebro, Department of Neurology of Hospital São Lucas, Pontificia Universidade Católica (PUCRS), Avenida Ipiranga 6690 (sala 220) – Porto Alegre, Brasilien; E-mail: [email protected]
Posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES) er en kliniskoradiologisk enhed, der er karakteriseret ved hovedpine, krampeanfald, ændret mental status og synsforstyrrelse, der er forbundet med vasogent ødem i hvid substans, der overvejende påvirker hjernens occipitale og parietale lapper. Dette ødem er potentielt reversibelt i sin helhed, men i nogle tilfælde kan det vare ved uden genopretning.1
PRES har fået betydelig anerkendelse siden sin oprindelige beskrivelse af Hinchey og medarbejdere i 1996.1 I de sidste par år har dette syndrom blev også omtalt som reversibel occipitoparietal encefalopati, hyperperfusion encefalopati, hypertensiv encefalopati, posterior leukoencefalopati, reversibel posterior cerebral ødemsyndrom og potentielt reversibel encefalopati. Casey og kolleger foreslog udtrykket “posterior reversibel encefalopati syndrom” i 2000.2
Årsagen til PRES er endnu ikke forstået. Autoreguleringssvigt med resulterende vasodilatation, som det ses ved hypertensiv encefalopati, nævnes ofte som den underliggende mekanisme. 3,4 PRES ses almindeligvis i forbindelse med hypertension, sandsynligvis på grund af en sammenbrud af autoregulering. Autoreguleringen er en iboende funktion af hjernens vaskulatur, designet til at opretholde en stabil blodgennemstrømning uafhængig af variationen i blodtryk. dyremodeller, når der blev forårsaget en alvorlig forhøjelse af blodtrykket ud over den øvre grænse for autoregulering, forekommer arteriolar dilatation, skade på kapillærlejet, vasogent ødem og karskade med ændret arteriemorfologi ofte. Disse grænser afhænger primært af det kapillære hydrostatiske tryk under indflydelse af det systoliske blodtryk, integriteten af bloo d-hjernebarriere og andre situationer (forskellige sygdomme og neurotoksiske lægemidler) .6
Den mest almindelige præsentation af neurobilleder af PRES er den parieto-occipitale subkortikale T2 hyperintensitet uden forstærkning; dog kan andre strukturer såsom hjernestammen, lillehjernen og frontale og temporale lapper også være involveret, og selvom abnormiteten primært påvirker den subkortikale hvide substans, kan cortex og basale ganglier også blive påvirket. Ødemet vender normalt fuldstændigt.7,8 I en gennemgang af 53 tilfælde af PRES fandt Liman og kolleger den samlede reversibilitet af ødemet i 58% af tilfældene og en delvis reversibilitet i 26% af tilfældene.9
Talrige faktorer kan udløse PRES; akut forhøjet blodtryk, unormal nyrefunktion og immunsuppressiv behandling er de mest almindelige.1 Andre mulige etiologier er eklampsi, 10-12 transplantation, 13 neoplasi og kemoterapi, 8 og akut eller kronisk nyresygdom.14 Generelt tilfælde af PRES er forbundet med højere blodtryksniveauer eller med nyresygdomme.1,8-10
Truong og medarbejdere beskrev et meget interessant tilfælde af en 57-årig kvinde med metastatisk brystkræft, der fik kliniske tegn af PRES (hovedpine, kvalme, synsforstyrrelser og anfald) forbundet med hypertension 5 dage efter brug af gemcitabin.15 Ved akut hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI; T2) blev der identificeret et øget signal i occipitale og parietale lapper. Patienten fik endnu en MR to måneder senere, hvilket afslørede læsionernes reversibilitet.
I en tidligere rapport beskrev vores gruppe et tilfælde af en 74-årig kvinde, der fik adjuvans gemcitabin (1.000 mg / m2 på dag 1, 8 og 15 i hver 28-dages cyklus) som monoterapi til trin IIa bugspytkirtel-adenocarcinom. Under denne behandling udviklede hun et tonisk-klonisk anfald og visuel sløring; en hjerne-MR (T2 og væskedæmpede inversionsgendannelsesbilledsekvenser) afslørede en subkortisk T2-hyperintensitet i både occipitale og temporale lober. I denne rapport demonstrerede vi, at gemcitabin var associeret med PRES uafhængigt af andre lægemidler.8
Ingen enkelt antineoplastisk klasse eller middel er konsekvent blevet forbundet med PRES, selvom nogle kemoterapeutiske midler kan forårsage direkte mikrovaskulære centralnervesystemer skade.16 PRES er mere tilbøjelige til at forekomme efter højdosis multidrug kræftbehandling, typisk ved hæmatopoietiske maligniteter.17,18
Den nøjagtige årsag til PRES er fortsat gådefuld, og den optimale behandling er endnu ikke etableret . Imidlertid har øjeblikkelig behandling af svær hypertension, krampeanfald og tilbagetrækning af årsagsmidler været de primære strategier til behandling af PRES. Hvis det ikke genkendes og behandles hurtigt og passende, kan dette syndrom udvikle sig til iskæmi og blødning med permanente underskud. Derfor er det fortsat vigtigt at anerkende og studere PRES for læger og forskere.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. Et reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Casey SO, Sampaio RC, Michel E, et al. Posterior reversibel encefalopati syndrom: anvendelighed af væskedæmpet inversion opsving MR-billeddannelse til påvisning af kortikale og subkortikale læsioner. AJNR Am J Neuroradiol. 2000; 21: 1199-1206.
3. Schwartz RB. Hyperperfusion encefalopatier: hypertensiv encefalopati og relaterede tilstande. Neurolog. 2002; 8: 22-34.
4. Bartynski WS, Boardman JF. Kateterangiografi, MR-angiografi og MR-perfusion i posterior reversibel encefalopati syndrom. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 447-455.
5. Auer LM. Patogenisen af hypertensiv encefalopati: eksperimentelle data og deres kliniske relevans med særlig henvisning til neurokirurgiske patienter. Acta Neurochir Suppl (Wien). 1978; 27: 1-111.
6. Feske SK. Posterior reversibel encefalopati syndrom: en gennemgang. Semin Neurol. 2011; 31: 202-215.
8. Marrone LCP, Marrone BF, Raya JP, et al. Gemcitabin-monoterapi associeret med posterior reversibel encefalopati-syndrom. Sagsrepræsentant Oncol. 2011; 4: 82-87.
9. Liman TG, Bohner G, Heuschmann PU, Endres M, Siebert E. Det kliniske og radiologiske spektrum af posterior reversibel encefalopati syndrom: den retrospektive Berlin PRES-undersøgelse. J Neurol. 30. juni 2011.
10. Schwartz RB, Feske SK, Polak JF, et al. Preeklampsi-eclampsia: klinisk og neuroradiografisk korrelerer og indsigt i patogenesen af hypertensiv encefalopati. Radiologi. 2000; 217: 371-376.
11. Colosimo C Jr, Fileni A, Moschini M, et al. CT-fund i eklampsi. Neuroradiologi. 1985; 27: 313-317.
12. Lewis LK, Hinshaw DB Jr, Will AD, et al. CT og angiografisk korrelation af svær neurologisk sygdom i toxemia af graviditet. Neuroradiologi. 1988; 30: 59-64.
13. Bartynski WS, Tan HP, Boardman JF, et al. Posterior reversibel encefalopati syndrom efter organtransplantation. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 924-930.
14. Gokce M, Dogan E, Nacitarhan S, Demirpolat G. Posterior reversibel encefalopatisyndrom forårsaget af hypertensiv encefalopati og akut uræmi. Neurocrit Care. 2006; 4: 133-136.
15. Quoc T, Jame A, Govardhanan N, Mike N, Lauren V. Gemcitabine associeret med posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES): en caserapport og gennemgang af litteraturen. Clin Adv Hematol Oncol. 2012; 10: 611-613.
16. Rajasekhar A, George TJ Jr. Gemcitabin-induceret reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom: en sagsrapport og gennemgang af litteratur. Onkolog. 2007; 12: 1332-1335.
17. Cooney MJ, Bradley WG, Symko SC, Patel ST, Groncy PK. Hypertensiv encefalopati: komplikation hos børn behandlet for myeloproliferative lidelser – rapport om tre tilfælde. Radiologi. 2000; 214: 711-716.
18. Morris EB, Laningham FH, Sandlund JT, Khan RB: Posterior reversibel encefalopati syndrom hos børn med kræft. Pediatrisk blodkræft. 2007; 48: 152-159.