8 Hvordan fungerer det? Oprindelsen
Oplysningerne fra nociceptiv stimulering af mekanisk, kemisk eller termisk natur sendes fra periferien gennem den primære neuron og til rygmarvens bageste horn, hvor der er en første synaptisk kontakt med den sekundære neuron. Den anden neuron vil også etablere synaptiske kontakter i forskellige regioner i hjernestammen, såsom periaqueductal grey (PAG) og nucleus raphe magnus (NRM), en del af rostral ventromedial medulla (RVM). Derefter passerer informationen gennem medulla / rygmarven til thalamus, hvor den etablerer synaptisk kontakt med den tertiære neuron, før den transporteres til hjernens højere centre. Ved hver synaptisk kontakt er informationen integreret og gennemgår hæmmende eller exciterende påvirkninger (Marchand, 2012).
I thalamus modtager kernerne i det ventro-basale kompleks deres afledninger fra den spinothalamiske vej og projekterer mod de primære og sekundære somatosensoriske cortices (SI og SII) med præcise receptorfelter. SI- og SII-regionerne er hovedsageligt ansvarlige for lokaliseringen og opfattelsen af det sensoriske-diskriminerende aspekt af smerte, en stabil komponent relateret til evalueringen af smerteintensiteten samt de rumlige og tidsmæssige egenskaber ved smerte. Den anden vigtige gruppe af kerner i thalamus, dem fra centromedian eller intralaminar kompleks af den somatosensoriske thalamus, modtager deres afferenser fra den spinoretikulære vej og projekterer med store receptorfelter til strukturer i hjernestammen og det limbiske system, herunder thalamus frontal cortex, anterior cingulate cortex (ACC) og insular cortex (IC). Sidstnævnte forbinder med SI, SII, cingulate cortex og limbiske strukturer som amygdala og det perirhinale kompleks. Den spinoreticular pathway er hovedsageligt involveret i den motivo-affektive komponent af smerte modulering, der er relateret til evalueringen af smerte ubehag. PAG er delvis ansvarlig for smerternes ubehagelighed; dens stimulering får stærke ubehagelige følelser af nød til at blive opfattet som smerte (Marchand, 2012).
CPM er baseret på DNIC-spinobulbospinalmekanismerne, der oprindeligt blev undersøgt hos rotter af Le Bars og kolleger (Le Bars et al. 1979a, 1979b; Villanueva & Le Bars, 1986), der hævdede, at en smertefuld stimulering udfører nociceptiv information til hjernens højere centre via den spinothalamiske vej og transmission af afferences til hjernestammen strukturer inklusive PAG og NRM, som sender hæmmende virkninger til rygsøjlesegmenter og endelig producerer diffus hæmning (ved hjælp af hæmmende interneuroner). CPM udløst af HNCS påvirker alle konvergerende neuroner registreret i rygmarvs dorsale horn eller kernen caudalis i trigeminusystemet (Villanueva & Le Bars, 1986). Reynolds (1969) hjalp med at opklare de neurofysiologiske mekanismer ved CPM, da han indså CNS-stimulering af midthjernen centralgrå (PAG) producerede tilstrækkelig analgesi til at udføre abdominal kirurgi hos rotter uden nogen anden form for anæstesi.
Talrige undersøgelser har gennemført denne model. PAG og NRM er målrettet mod henholdsvis serotonerge og noradrenerge stier. Disse veje rekrutterer enkefalinerge interneuroner i rygmarven og frembringer et smertestillende respons ved at reducere aktiviteten af nociceptive afferenter. Undersøgelser af læsioner udført på forskellige niveauer af hjernestammen hos gnavere antyder imidlertid, at CIDN bruger kaudale spinalpærestrukturer og derfor ikke vil kræve PAG-input i midthjernen. En nylig undersøgelse under anvendelse af funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) til bestemmelse af de nøjagtige hjernestammen, der er ansvarlige for CPM hos raske individer, observerede en sammenhæng mellem ekspression af analgesi og reduktion af signal i hjernestammeområder efter modirritation: caudalis-opdeling af den spinal trigeminale kerne dvs. den primære synaps, regionen af subnucleus reticularis dorsalis (SRD) og de dorsolaterale pons i den parabrachiale kerne (Youssef, Macefield, & Henderson, 2016a). I sammenligning med forsøgspersoner, der udviste CPM-analgesi, viste personer med nedsat CPM større stigninger i signalintensiteten i de midterste cingulater og dorsolaterale præfrontale kortikser og øget funktionel forbindelse med SRD efter modirritation (Youssef, Macefield, & Henderson, 2016b). SRD formidler bred nedadgående hæmning til spinal sekundære neuroner via de dorsolaterale funiculi (Nir & Yarnitsky, 2015).Faldende smertemodulation inducerer analgesi ved aktivering af opioidreceptorer i medullær reticularis nucleus dorsalis (MRD) (Villanueva, Bouhassira, & Le Bars, 1996). I dyreforsøg forhindrede opioidreceptorantagonisten naloxon injiceret i MRD DNIC, mens naloxoninjektion i RVM ikke påvirkede DNIC-analgesi (de Resende, Silva, Sato, Arendt-Nielsen, & Sluka, 2011). Ved hjælp af et rumligt summeringsparadigme blokerede systemisk naloxon endogene hæmninger (Julien & Marchand, 2006). Administration af lidokain, et lokalt analgetikum inden for RVM, vendte allodyni induceret af rygmarvsnervetvist i rotter, hvilket antyder, at aktivering af faldende hæmning fra RVM beskytter mod kronisk neuropatisk smerte hos dyr (De Felice et al., 2011). Hos patienter med neuropatisk smerte og dynamisk mechano-allodyni reducerede den kliniske CS (børstning eller tryk inden for det allodyniske område) smertefølelsen, men hæmmede ikke de elektrofysiologiske reaktioner, mens den eksperimentelle CS (koldpressor eller turn-test) inhiberede begge smertefulde og RIII-refleksen, hvilket antyder supraspinale mekanismer involveret i CPM-effekten af denne smertetilstand (Bouhassira, Danziger, Attal, Guirimand, & Atta, 2003).
Smertehæmning af CPM er delvis afhængig af den orbitofrontale cortex (OFC) og amygdalaen (Moont, Crispel, Lev, Pud, & Yarnitsky, 2011). Piché, Arsenault og Rainville (2009) argumenterer for mindst to neurale mekanismer, der ligger til grund for virkningerne af CPM på smerter og spinal nociception hos mennesker. Tilstandsstimulering hæmmer kun choksmerteopfattelse og RIII refleksamplitude (spinal nociception) i en delmængde af individer. Desuden var vedvarende aktivering af OFC induceret af CS forudsigelig for smertefald, mens vedvarende aktivitet i SI og PAG forudsagde nociceptiv refleksmodulation (Piché et al., 2009).
I en anden undersøgelse var konditioneringen stimulus-induceret reduktion af ilt-niveauafhængige (BOLD) reaktioner i blodet i klassiske smerteresponsive regioner, men forøgelser i BOLD-respons i underregioner i ACC. Under CS var nedsat smerte positivt korreleret med stigningen i styrke af funktionel kobling mellem den subgenuelle ACC og strukturer i det faldende smertekontrolsystem. Disse resultater demonstrerer bidraget fra hjerneområder af højere orden (supraspinalmekanismer) til aktivering af CPM (Sprenger, Bingel, & Büchel, 2011). Styrken af den PAG-hvilende funktionelle forbindelse kan forklare noget af den normale variation i CPM; højere hvileforbindelse mellem PAG og kortikale smertebehandlingsregioner korrelerer med større CPM-effekt (Harper et al., 2018). CPM-score er også korreleret med moduleringen af det laserinducerede BOLD-respons i venstre bageste insula / SII (Bogdanov et al., 2015).
Under CPM aktiverer den nociceptive stimulering de nociceptive neuroner, der svarer til rygmarvsegment, de innerverer, men også andre nociceptive neuroner i rygmarven, der betjener resten af kroppen. Faldende modulerende virkninger virker på neuroner med bredt dynamisk område i det rygsøjlens dorsale horn, hvor nociceptive C-, Aδ- og Aβ-fibre konvergerer. Det er blevet påvist, at under HNCS reduceres den opfattede intensitet af nociceptive Aδ- og C-fiber nociceptive input, men også Aβ-ikke-nociceptive fiber input, parallelt med hæmmet smerteopfattelse og hændelsesrelaterede potentialer (ERPer) (Rustamov , Tessier, Provencher, Lehmann, & Piché, 2016). Da Ap-fibre er relateret til primære afferenter, der sender den skadelige information opad direkte gennem de dorsale søjler for at nå andenordens neuroner i dorsalsøjlekernerne uden at blive videreformidlet på spinalniveau. De smertemodulerende reaktioner tilskrives muligvis ikke kun nedadgående spinalmekanismer (Torta, Churyukanov, Plaghki, & Mouraux, 2015).
CPM hæmmer smerte gennem cerebral / supraspinal og cerebrospinal mekanismer, der afspejler aktivering af det endogene analgesisystem, hvor stigende smerteinduceret aktivitet fremkalder faldende veje, som efterfølgende fremkalder inhiberende virkninger på spinal nociceptive input. Imidlertid er de underliggende mekanismer for CPM hos mennesker og DNIC hos dyr stadig ufuldstændigt forstået.