Cosyntropin og diagnosen binyrebarkinsufficiens
Ved indstilling af primær og sekundær binyreinsufficiens, tilfældig kortisol niveauer alene er normalt ikke tilstrækkelige til at tilvejebringe en diagnose på grund af de store udsving på grund af den pulserende natur og den daglige variation af sekretion. Cortisolniveauer er typisk højest tidligt om morgenen og på det laveste nær midnat. Kortisolresponset på cosyntropin viser stor variation blandt raske personer. Flere faktorer påvirker responsen inklusive stressniveau, kropssammensætning, serumkortikosteroid-bindende globulinniveau og individuelle forskelle i HPA-aksen. Cosyntropin-testen fungerer godt hos patienter med primær binyreinsufficiens, men den lavere følsomhed hos patienter med sekundær binyreinsufficiens nødvendiggør brug af tests, der involverer stimulering af hypothalamus, hvis den formodede sandsynlighed er tilstrækkelig høj. Driftsegenskaberne for 250 μg og 1 μg cosyntropin-test er ens.20
ACTH-stimuleringstesten med lav dosis (1 μg) har vist sig at være mere følsom og specifik end højdosis-testen ( 250 μg) dog; højdosetesten foretrækkes, da lavdosetesten ikke er valideret.20,21 Testen har en rapporteret specificitet på 95% med følsomheder på 97%, 57% og 61% for primær binyreinsufficiens (250 μg cosyntropin test), sekundær binyreinsufficiens (250 μg cosyntropin test) og sekundær binyreinsufficiens (1 μg cosyntropin test). Derfor er cosyntropin-stimuleringstesten nyttig til at bestemme i sekundær AI, men ikke til at udelukke den.20 Hos ubelastede forsøg bekræftes binyrebarkinsufficiens, når baseline cortisol er mindre end 3 μg / dL eller 250 μg ACTH-stimuleret cortisol er mindre end 18–20 μg / dL.3,20,22 Alternativt kan mistænkt AI diagnosticeres med et post-cosyntropin-niveau på mindst 20 μg / dL for primær AI og mindst 25–30 μg / dL for sekundær AI.
Diagnosen og behandlingen af binyrebarkinsufficiens ved kritisk sygdom har været genstand for kontroverser i over 30 år. I 1977 rapporterede Sibbald og kolleger, at næsten 20% af patienterne i septisk chok har subnormale reaktioner på ACTH-administration.23 Siden da har diagnosen (og endda eksistensen) af CIRCI imidlertid været meget debatteret. Specifikt er tumornekrosefaktor (TNF) alfa og interleukin-1 (IL-1) blevet impliceret som inflammatoriske mediatorer i den reversible dysfunktion af HPA-aksen under kritisk sygdom. TNF-α forringer sandsynligvis kortikotropinfrigivende hormonstimuleret ACTH-frigivelse, og en række kliniske studier har rapporteret uhensigtsmæssigt lave ACTH-niveauer hos patienter med svær sepsis.24,25 Forekomsten af CIRCI varierer meget fra 10% til 71% afhængigt af definitionen brugt.26 Det er imidlertid vanskeligt at stille en klinisk diagnose hos kritisk syge patienter, fordi systemisk vaskulær resistens, hjerteoutput og lungekapillært kiletryk kan være lavt, normalt eller endog højt.27
Mens flere tests har er udviklet til at diagnosticere CIRCI, den mest anvendte test er ACTH-stimuleringstesten. I denne indstilling kontrolleres tilfældige kortisolniveauer før en 250 μg injektion af cosyntropin og derefter 30-60 minutter senere. Kortisolniveauerne og responsen på cosyntropin kan fortolkes for at identificere et utilstrækkeligt binyresvar. I øjeblikket er enten en tilfældig kortisol på mindre end 10 til 15 μg / dL eller ændringer i cortisol på mindre end 9 μg / dL de bedste tests til diagnose af binyrebarkinsufficiens. Begge værdier har en acceptabel høj specificitet, men lav følsomhed.28 Flere forfattere har vist, at ikke-overlevende generelt har højere baseline cortisolniveauer og et lavere cortisolrespons på ACTH.26,29 Imidlertid kan frie serumcortisolniveauer være normale hos kritisk syge patienter, der har lavt totalt serumkortisol; mest sandsynligt som et resultat af en reduktion i bindingsproteiner i tider med skade, stress og kritisk sygdom.30 Hamrahian og kolleger undersøgte total og fri cortisol såvel som cosyntropin-stimuleringsrespons hos raske frivillige og patienter med sepsis. Forfatterne fandt, at mens de samlede kortisolniveauer ofte var i overensstemmelse med binyresvigt, viste frie kortisolniveauer (ikke påvirket af hypoproteinæmi), at de samme patienter havde normal binyrefunktion. Hos patienter med svær hypoproteinæmi kan binyresvigt defineres bedst ved en baseline serumfri cortisolkoncentration mindre end 2,0 μg / dL eller ACTH-stimuleret fri cortisolkoncentration mindre end 3,1 μg / dL.
I 1990erne, adskillige papirer angav en potentiel fordel ved et kort forløb af kortikosteroidbehandling hos kritisk syge patienter (specifikt dem med vasopressorafhængig septisk shock), der ikke bestod en ACTH-stimuleringstest.8,31,32 I 2008 viste resultaterne af det multinationale, multinationale CORTICUS-forsøg imidlertid, at hydrocortison ikke kan anbefales som generel adjuverende behandling for vasopressor-responsivt septisk shock.33 Også forfatterne konkluderede, at corticotropin-test ikke kunne anbefales til afgøre, hvilke patienter der skal få hydrokortisonbehandling. I det forsøg forbedrede hydrocortison ikke overlevelse eller omvendt shock hos patienter med septisk shock, hverken samlet eller hos patienter, der ikke reagerede på cosyntropin. Det blev imidlertid bemærket, at chokket blev reverseret meget hurtigere hos respondenter.33
Det bemærkes, at indstillingen af kritisk sygdom kan i sig selv i høj grad påvirke cosyntropin-testfølsomheden ved identifikation af binyreinsufficiens. Stresset ved kritisk sygdom og tilskadekomst kan i høj grad øge cortisolproduktionen og samtidig øge resistensen mod glukokortikoid.28 Ændringerne i stressresponset under kritisk sygdom kombineret med genoplivning og styring af disse patienter forstyrrer serumproteinniveauerne, især dem af albumin og transcortin. Med lavere niveauer af disse bindingsproteiner er baseline cortisol og post-stimuleringsniveauer generelt lavere end i lignende tilstande, hvor albuminniveauer er normale. At komplicere denne hyppige diagnose på intensivafdeling (ICU) såsom sepsis og underernæring kan øge baseline-niveauerne og stumpe cortisolresponset på henholdsvis cosyntropin-stimulering.
Yderligere komplicerende diagnosen af CIRCI i ICU-indstillingen er adskillige almindeligt anvendte midler, der har vist sig at interferere (i varierende grad) med cortisolniveauer og cosyntropin-respons. Adskillige farmakologiske midler, der ofte anvendes i de hårdt sårede og kritisk syge populationer, har vist sig at forringe binyrefunktionen og steroidogenesen.34-36 Propofol forringer binyrebarksteroidogenesen, mens midler såsom midazolam, morfin og fentanyl har vist sig at stumpe HPA-aksen, derved interfererer med kortikosteroidmetabolismen. Etomidat er et imidazolderivat, der ofte anvendes som et induktionsmiddel til hurtig sekvensintubation. Hos kritisk syge og tilskadekomne patienter har etomidat fået stigende popularitet for dets hurtige indtræden af handling, kardiovaskulær stabilitet og begrænset respirationsdepression.13 Det er imidlertid veletableret, at binyresuppression (via inhibering af 11-b hydroxylase) har bragt anvendelse af etomidat i tvivl.13,37,38 Blandt de største risikofaktorer (koagulopati, mekanisk ventilation, hæmoragisk shock, vasopressorbrug og septisk shock) evalueret af Cotton og kolleger var etomidatbrug den eneste identificerede risikofaktor, der blev identificeret .13
En enkelt dosis etomidat er påvist at hæmme cortisolproduktionen i op til 48 timer.39 Eksponering for etomidat er en risikofaktor for udvikling af CIRCI hos kritisk sårede patienter, og alternative lægemidler bør anvendt når det er muligt.13 I en genanalyse af et dobbeltblindt klinisk forsøg med 299 patienter med septisk shock randomiseret til at modtage placebo eller kortikosteroider modtog 77 (26%) patienter etomidat. 40,41 Af disse reagerede 94% ikke godt på cosyntropinstimulering, og blokaden af steroidogenese varede omkring 72 timer. Endnu vigtigere var, at dødeligheden var forskellig mellem patienter behandlet med etomidat randomiseret til placebo (76%) og dem, der var randomiseret til kortikosteroider (55%). Denne statistisk signifikante absolutte risikoreduktion på 21% svarer til et antal, der er nødvendigt for at behandle fem patienter.
Steroider har helt klart en plads i ICU. Deres dosering og administrationsvarighed forbliver imidlertid inkonsekvent. Anvendelsen af forlængede kortikosteroider med stressdosis er blevet evalueret i ti randomiserede kontrollerede kliniske forsøg med kritisk syge patienter med sepsis og akut respiratorisk nødsyndrom (ARDS). Denne doseringsstrategi er rapporteret at være forbundet med en reduktion i dødelighed, hurtigere fravænning af vasopressormidler, nedsat ICU-opholdstid og en stigning i ventilationsfrie dage i ARDS.28 Randomiserede kontrollerede studier, der vurderede resultaterne af højdosis kortvarig kortikosteroidbehandling i ARDS og sepsis og har været ude af stand til at vise forbedrede resultater, og der var en højere forekomst af komplikationer hos de patienter, der fik højdosis kortikosteroider.42,43 Behandling med moderat dosis kortikosteroider anbefales til patienter med septisk chok, der har reageret dårligt på volumengenoplivning og vasopressormidler. Hos patienter med tidligt svær ARDS og uopløselig ARDS skal behandling med moderat dosis glukokortikoider overvejes inden dag 14.
Selvom tidligere undersøgelser har antydet, at behandlingen af patienter med septisk chok skal baseres på resultaterne af en cosyntropin-stimuleringstest, er begrænsningerne ved denne test til diagnosticering af binyrebarkinsufficiens i forbindelse med kritisk sygdom kombineret med fordelen ved kortikosteroider hos både respondenter og ikke-responderende antyder, at denne test ikke bør bruges til at udvælge patienter, der sandsynligvis vil få gavn af kortikosteroider.44 I en nylig kritisk vurdering af, hvordan man nærmer sig denne patientpopulation, når der mistænkes relativ eller okkult binyreinsufficiens, Marik anbefaler at starte behandling med stressdoser af kortikosteroider hos patienter med vasopressorafhængig septisk shock inden for 12 timer efter præsentation. Han anbefaler også at gøre det uden stimulationstest, men snarere baseret på klinisk mistanke eller tilfældige frie kortisolniveauer.