Efter at have afsluttet sin modellering og derefter dansekarrierer besluttede Cates at begynde at handle. Selv om hendes far var i showbranche, var han ikke begejstret for sin datters nye karriere.
Cates havde sin skuespildebut i Paradise (1982), som var blevet filmet i Israel fra marts til maj 1981. I filmen udførte hun adskillige nøgenscener på fronten, mens hun stadig var mindreårig (17 år). Filmen havde et plot svarende til Den Blå Lagune (1980). Hun sang også filmens hovedtemsang og indspillede et album med det samme navn. I et 1982-interview huskede hun, at hun havde problemer med karrierskiftet, fordi hun som model måtte være bevidst om kameraet, mens hun ikke kunne vide det foran filmkameraet. Cates beklagede senere at have været i filmen: “Det, jeg lærte, var aldrig at lave en sådan film igen.” Ifølge hendes co-stjerne Willie Aames: “Hun vil ikke have noget at gøre med filmen. Hun er virkelig ked af det. Hun vandt ikke nogen forfremmelse med mig.
Senere, i 1982, spillede Cates i Fast Times på Ridgemont High (1982), som indeholdt det, som Rolling Stone har beskrevet som “den mest mindeværdige bikini-drop i biografhistorie “. Hun blev citeret for at sige, at hun havde det mest sjovt med at filme den film.
Det følgende år, i 1983, var Cates i komedien Private School (1983), som medvirkede i Matthew Modine og Betsy Russell , og som hun sang på to sange fra filmens soundtrack, “Just One Touch” og “How Do I Let You Know”.
I 1984 medvirkede Cates i tv-mini-serien Lace , baseret på en roman, som Shirley Conran havde skrevet. Hun spillede rollen som Lili “for at komme væk fra en ensartethed i sine filmskildringer”. Under hendes audition imponerede hun forfatteren så meget, at han ville ansætte hende der og da. kæmpede med skildringen af en bitter filmstjerne, fordi hun trods hendes karakters onde persona havde til hensigt, at publikum skulle sympatisere med hende. Hun læste ikke Conrans roman, som filmen var baseret på, fordi hun ikke ønskede at have et “fast billede”. Hendes mest kendte linje i filmen, “Hvilken af jer tæver er min mor?”, blev udnævnt til den største linje i tv-historien af TV Guide i 1993.
I 1985 optrådte Cates off-Broadway i Rich Relations, skrevet af David Henry Hwang, på Second Stage Theatre.
Senere filmroller for Cates har været mere beskedne og stort set orienteret mod yngre publikum, såsom de to Gremlins-film og filmen Drop Dead Fred (1991). Hendes ansigt har prydet forsiden af teenageblade som Seventeen, Tiger Beat, Teen Beat og andre.
I 1994 medvirkede Cates i det faktabaserede romantiske komediedrama Princess Caraboo (1994). Dette var også den sidste film, hvor hun medvirkede i sin mand, Kevin Kline.
I 1994 trak Cates sig fra at handle for at opdrage sine børn, Owen og Greta.
I 2001 sluttede Cates kort sin pensionering for en film, The Anniversary Party (2001), som en favor til hendes bedste ven og tidligere Fast Times på Ridgemont High castmate Jennifer Jason Leigh, der instruerede filmen.
I 2015 leverede Cates stemmen til hendes Gremlins-karakter Kate Beringer til videospil Lego Dimensions.