MEDSAFE (Dansk)

Offentliggjort: 6. marts 2014

Drug Metabolism – The Importance of Cytochrome P450 3A4

Denne artikel er mere end fem år gammel. Noget indhold er muligvis ikke længere aktuelt.

Opdatering af ordinerer 35 (1): 4–6
Marts 2014

Cytochrome P450-enzymer er essentielle for metabolismen af mange lægemidler og endogene forbindelser. CYP3A-familien er den mest forekommende underfamilie af CYP-isoformerne i leveren. Der er mindst fire isoformer: 3A4, 3A5, 3A7 og 3A43, hvoraf 3A4 er den vigtigste1.

CYP3A4 bidrager til afgiftning af galdesyre, afslutning af virkningen af steroidhormoner og eliminering af fytokemikalier i mad og størstedelen af lægemidlerne 2,3.

Dataark på Medsafe-webstedet (www.medsafe.govt.nz) og den newzealandske formulering (www.nzf.org.nz) er nyttige informationskilder om individuelle lægemiddelinteraktioner.

Aldersrelaterede ændringer og kønsforskelle

Fosterniveauer af CYP3A4-ekspression, indhold og aktivitet er meget lave, men ser ud til at nå voksne niveauer omkring et år af alder1.

Kliniske undersøgelser indikerer, at kvinder metaboliserer lægemidler, der er substrater for CYP3A4 hurtigere end mænd (20-30% stigning) 4. Analyser har vist omkring to gange højere niveauer af CYP3A4-protein hos kvinder sammenlignet med mandlige vævsprøver3,4.

Placering

CYP3A4 er hovedsageligt placeret i leveren og tyndtarmen og er det mest forekommende cytokrom i disse organer1. CYP3A4-niveauer i tarmene er imidlertid ikke korreleret med niveauerne i leveren3.

Nogle lægemidler, der er substrater for CYP3A4, har lav oral (men ikke intravenøs) biotilgængelighed på grund af tarmmetabolisme. Biotilgængeligheden af disse substrater ændres dramatisk ved inhibering, induktion eller mætning af CYP3A45.

Polymorfier

Populationsvariationen af CYP3A4-aktivitet er ekstremt høj (> 100 gange) 3,6.

Visse variationer kan tilskrives allelisk variation. En for nylig opdaget enkelt nukleotidpolymorfisme (CYP3A4 * 22) ser ud til at være forbundet med nedsat ekspression og aktivitet (1,7 til 5 gange mindre). Imidlertid begrænser hyppigheden af denne variant på omkring 2% af befolkningen dens bidrag til den samlede CYP3A4-variabilitet1,2,3.

En anden identificeret polymorfisme er CYP3A4 * 1B, som forekommer med en frekvens på 2-9% i nogle populationer. Imidlertid er en funktionel virkning af denne variant ikke blevet fastslået3.

Hepatisk og tarmekspression af CYP3A4 udviser en unimodal fordeling af aktivitet, hvilket antyder, at populationsvariationen ikke skyldes genetisk polymorfisme af selve enzymet2.

Ikke desto mindre er der tegn på betydelig arvelighed3. Variation i CYP3A4 blandt raske individer er sandsynligvis resultatet af forskelle i homøostatiske reguleringsmekanismer2.

Effekt af sygdom

I sygdomstilstande er den iboende variation af CYP3A4-medieret lægemiddelmetabolisme potentielt forværret af mange faktorer, herunder ændringer i hepatisk hæmodynamik, hepatocellulær funktion, ernæring, cirkulerende hormoner såvel som lægemiddelinteraktioner2,3.

Det er også i stigende grad blevet anerkendt, at inflammatoriske mediatorer er forbundet med en række sygdomstilstande er i stand til at have dybe virkninger på CYP3A4-genekspression2.

Patienter med inflammation, især forhøjede proteiner i akut fase, såsom C-reaktivt protein (CRP), er blevet bemærket at have nedsat CYP3A4-funktion2. Dette er klinisk relevant hos kræftpatienter, fordi tumorer kan være en kilde til systemisk cirkulerende cytokiner3.

Akut systemisk hypoxi (f.eks. Ved kronisk respiratorisk eller hjerteinsufficiens) ser ud til at opregulere CYP3A4-aktivitet7.

Rapporter om CYP3A4-aktivitet hos kritisk syge børn viste signifikant lavere CYP3A4-metabolisme1,8

Inhibering

CYP3A4 er genstand for reversibel og mekanismebaseret (irreversibel) inhibering.Sidstnævnte involverer inaktivering af enzymet via dannelsen af metaboliske mellemprodukter, der binder irreversibelt til enzymet og derefter inaktiverer det6. De kliniske virkninger af en mekanistisk inaktivator er mere fremtrædende efter flere doser og varer længere end en reversibel hæmmer6.

Lægemidler, der er potente CYP3A4-hæmmere inkluderer (men er ikke begrænset til) clarithromycin, diltiazem, erythromycin, itraconazol, ketoconazol, ritonavir og verapamil9.

Almindelige lægemiddelinteraktioner, der involverer CYP3A4, inkluderer:

• clarithromycin / erythromycin og simvastatin, hvilket resulterer i myopati eller rhabdomyolyse10
• diltiazem / verapamil og prednison, hvilket resulterer i immunsuppression forårsaget af øgede prednisolonniveauer9.

En form for reversibel hæmning opstår på grund af konkurrence mellem CYP3A4-substrater (fx østrogen og antidepressiva i den sene luteale fase af menstruationscyklussen) 4.

Induktion

CYP3A4-aktivitet induceres via gravidan X-receptoren (PXR), den konstitutive androstanreceptor (CAR), peroxisomproliferatoraktiveret receptor (PPARα ) og sandsynligvis limen cocorticoid receptor (GR) 3,11.

Størrelsen af CYP3A4-induktion kan være betydelig. Induktion bliver tydeligere end inhibering, og det tager mere tid for induktionen at stoppe med at påvirke lægemiddelmetabolismen. For eksempel tager induktion af CYP3A4 med rifampicin cirka seks dage at udvikle sig og 11 dage at forsvinde11.

Induktion resulterer normalt i et fald i lægemidlets virkning. Det kan dog føre til øget toksicitet, hvis den øgede metabolisme af moderforbindelsen ledsages af en stigning i eksponering for en toksisk metabolit11.

Lægemidler, der er potente inducere, inkluderer phenobarbital, phenytoin og rifampicin Mange glukokortikoider i klinisk anvendelse inducerer også CYP3A4. Nogle organoklorpesticider såsom dichlordiphenyltrichlorethan og endrin inducerer også CYP3A411.

Interaktioner med urt og mad

Populære kosttilskud og fødevarer, der har en høj risiko for interaktion med medicin, der metaboliseres af CYP3A4 inkluderer (men er ikke begrænset til) følgende.

Goldenseal

Goldenseal (Hydrastis Canadensis) tages ofte for at forsøge at forhindre forkølelse og infektioner i øvre luftveje. Det er rapporteret at reducere CYP3A-medieret aktivitet med 88% svarende til den, der ses med clarithromycin12.

Sort peber

Sort peber (Piper nigrum) er blevet anvendt som et smagsstof og medicin. Når det bruges til at smage mad, påvirker det sandsynligvis ikke metabolismen af de fleste lægemidler12. Imidlertid kan overdreven brug eller anvendelse i kosttilskud (piperin eller piperamider større end 10 mg) medføre klinisk signifikante interaktioner, herunder CYP3A4-hæmning12.

Schisandra

Tilberedninger af frugter fra træagtige vinstokke af Schisandra-arter anvendes i traditionel kinesisk, japansk og russisk medicin, ofte som hepatobeskyttende stoffer12. Aktuelt tilgængelige kliniske data tyder stærkt på, at Schisandra-ekstrakter udgør en betydelig risiko for at hæve blodniveauerne af lægemidler, der er CYP3A-substrater12.

St.Johns Wort

Dette bruges til dets antidepressive aktivitet. Det aktive stof er hyperforin, den mest potente kendte aktivator af PXR12. Kliniske studier har vist, at produkter, der indeholder mindre end 1% hyperforin, er mindre tilbøjelige til at producere interaktioner12. De fleste produkter indeholder dog 3% hyperforin12.

Grapefrugt

Grapefrugt (alle kilder) er en potent hæmmer af tarm CYP3A4, som er blevet foreslået at interagere med mere end 44 medicin og resultere i alvorlige bivirkninger13.

Sundhedspersonale bør spørge patienterne om deres brug af supplerende og alternative lægemidler, når de overvejer at bruge et lægemiddel, der ændres af CYP3A4.

1. Ince I, Knibbe CA, Danhof M, et al. 2013. Udviklingsændringer i ekspression og funktion af cytochrom P450 3A-isoformer: bevis fra in vitro- og in vivo-undersøgelser. Klinisk farmakokinetik 52: 333-345.
2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ, et al. 2008. Inflammation og CYP3A4-medieret lægemiddelmetabolisme i fremskreden kræft: virkning og implikationer for kemoterapeutisk lægemiddeldosering. Ekspertudtalelse om lægemiddelmetabolisme og toksikologi 4: 137–149.
3. Zanger UM, Schwab M. 2013. Cytokrom P450-enzymer i lægemiddelmetabolisme: regulering af genekspression, enzymaktiviteter og indvirkning af genetisk variation. Farmakologi og terapeutik 138: 103–141.
4. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. 2011. Kønsforskelle i lægemiddel disposition. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011: 187103.
5. Kato M. 2008. Intestinal first-pass metabolism of CYP3A4 substrates. Lægemiddelmetabolisme Farmakokinetik 23: 87-94.
6. Zhou SF. 2008. Potentielle strategier til minimering af mekanismebaseret inhibering af cytochrom P450 3A4. Nuværende lægemiddeldesign14: 990-1000.
7. du Souich P, Fradette C. 2011. Virkningen og kliniske konsekvenser af hypoxi på cytochrom P450, membranbærerproteinaktivitet og ekspression. Ekspertudtalelse om lægemiddelmetabolisme og toksikologi 7: 1083–1100.
8. de Wildt SN. 2011. Dybe ændringer i stofskifteenzymer og mulige virkninger på lægemiddelterapi hos nyfødte og børn. Ekspertudtalelse om lægemiddelmetabolisme og toksikologi 7: 935-948.
9. Lynch T, pris A. 2007. Effekten af cytochrom P450-metabolisme på lægemiddelrespons, interaktioner og bivirkninger. Amerikansk familielæge 76: 391–396.
10. Medsafe. 2011. Statin-interaktioner: rapporter om alvorlig myopati. Opdatering af ordiner 32: 13-14. URL: www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/StatinInteractionsJune2011.htm (adgang til 12. februar 2014).
11. Hukkanen J. 2012. Induktion af cytochrom P450-enzymer: et syn på humane in vivo-fund. Ekspertanmeldelse af klinisk farmakologi 5: 569-585.
12. Gurley BJ, Fifer EK, Gardner Z. 2012. Farmakokinetiske interaktioner med urtemedicin (del 2): lægemiddelinteraktioner, der involverer populære botaniske kosttilskud og deres kliniske relevans . Planta Medica 78: 1490–1514.
13. Bailey DG, Dresser G, Arnold JM. 2013. Grapefrugt-medicin interaktioner: forbudt frugt eller konsekvenser, der kan undgås? Canadian Medical Association Journal 185: 309–16.