For nylig har den udbredte anvendelse af magnetisk resonansbilleddannelse (MR) gjort opmærksom på den brede vifte af leukoencefalopatier, der kan være stødt klinisk – disse lidelser fremhæver frakobling som et centralt tema for kognitiv neurovidenskab.1 I denne artikel vil leukoencefalopatierne blive diskuteret som almindelige kliniske problemer, der belyser den hvide materiers rolle i både normal kognitiv funktion og i frakoblingssyndromer, der får øget opmærksomhed. Denne vægt på hvidt stof påvirker ikke kun plejen af mange neurologiske og psykiatriske patienter, men tilføjer markant til forskningsdagsordenen inden for kognitiv neurovidenskab.
Grundlæggende videnskabelige aspekter af hvidt stof
Hvidt stof optager næsten halvdelen af volumenet af voksenhjernen. Cirka 165.000 km myelinerede fibre løber inden for og mellem halvkuglerne, 4 der forbinder kortikale og subkortikale grå substansområder til et ekstraordinært komplekst web af sammenkoblede strukturer. Af de tre typer fibersystemer – projektion, association og commissural – er de to sidstnævnte primært viet til kognitive funktioner, mens projektionsfibrene underordner elementære motoriske og sensoriske systemer. På et mikroskopisk niveau er de myelininvesterende axoner i hjernen en blanding af 70% lipid og 30% protein, hvilket dramatisk øger ledningshastigheden ved fænomenet saltledning. Montering af bevis understøtter forestillingen om, at beskadigelse af myelin og især axoner reducerer kognitionshastigheden i forbindelse med opbremsning af ledningshastighed.3
Generelt kan hvidt stof i hjernen forestilles som muliggør overførsel af information, i modsætning til den informationsbehandling, der leveres af grå substans. Normal kognition kræver begge disse funktioner, der tillader specifikke mentale operationer i områder som hukommelse, sprog og visuospatial funktion såvel som effektiviteten, hvormed de udføres. En nyttig parallel skelnen er, at hvidt stof giver makroforbindelse i hjernen – mellem fjerntliggende gråmaterialeområder – i modsætning til mikroforbindelsen, der forekommer i gråmateriale via synaptisk funktion. Hvidstofskanaler forbinder derfor bredt spredte gråmaterialeområder til sammenhængende neurale ensembler – distribuerede neurale netværk – der menes at formidle alle aspekter af højere funktion.5
Den nøjagtige neuroanatomi af hvidt stof forstås kun ved en rudimentær niveau, da de fleste oplysninger er indsamlet fra sporingsundersøgelser i ikke-humane primater og begrænsede undersøgelser af menneskelige hjerner efter døden. Oprindelsen, afslutningen, forløbet og interdigitering af hvide substansområder er stort set uklare; Derfor kan funktionerne af disse kanaler kun udledes i foreløbige termer. Hvidstofs betydning for menneskelig erkendelse antydes af mange beviser, herunder et væld af oplysninger om de myeliniserede systems rolle i udvikling, aldring og adfærdsmæssig neurologi .3 Hvidt stof kan også være afgørende i menneskelig udvikling – en nylig MR-undersøgelse konkluderede, at præfrontalt volumen af hvidt stof er det entydige kendetegn mellem hjernen hos mennesker og ikke-menneskelige primater.6
Leukoencephalopathies
I klinisk neurologisk praksis ses almindelige lidelser i hvidt stof i alle aldre, og deres udbredelse stiger, da identifikation af nye leukoencefalopatier med MR fortsætter kontinuerligt. Multipel sklerose (MS) er den mest velkendte CNS-hvide substanssygdom hos voksne, men er kun en af mere end 100 kliniske enheder, hvor hvid substans er fremtrædende eller udelukkende påvirket.3 Genetisk, demyelinativ, infektiøs, inflammatorisk, toksisk, metabolisk, vaskulær , traumatiske, neoplastiske og hydrocephaliske lidelser kan alle producere leukoencefalopatier, og bemærkelsesværdigt har en eller anden form for neuroadfærdsmæssig svækkelse været forbundet med alle tidligere beskrevne lidelser.3 Hos ældre individer er leukoencefalopati ekstremt almindelig og manifesteres normalt som MR-hvidstoflæsioner kendt som leukoaraiose (LA). Skønt oprindelsen og kognitiv betydning af disse læsioner har været kontroversiel, synes det mere og mere sandsynligt, at LA typisk skyldes cerebral iskæmi, og når den er alvorlig nok, har den vigtige konsekvenser for kognitiv funktion.7
Detaljerne om, hvordan leukoencefalopati forstyrrer højere funktion har modtaget mere formel undersøgelse. På grund af det faktum, at de fleste lidelser i hvidt stof er neuropatologisk diffust eller multifokalt, synes det mest fremtrædende kliniske syndrom at være kognitiv svækkelse; dette syndrom kan være af tilstrækkelig sværhedsgrad til at opfylde kriterierne for demens, i hvilket tilfælde udtrykket hvid substans demens er passende.8 Kognitivt tab eller demens fra leukoencefalopati kan være signifikant underdiagnosticeret, da det typisk er mildt fra starten og let forveksles med normal aldring eller en psykiatrisk sygdom. Fokale neurobehabiliterende syndromer såsom afasi, apraxia, agnosia og amnesi kan også være resultatet af læsioner i hvidt stof, 1,9 og en række neuropsykiatriske syndromer har foreløbig været forbundet med lidelser i hvidt stof.9 I alle disse er frakobling af normalt forbundet grå stofområder ved hvidstoflæsioner giver en nyttig ramme til overvejelse af kliniske effekter.
Neuroimaging
Introduktionen af MR i begyndelsen af 1980erne udøvede en dybtgående effekt på neurologien. En af dens mest imponerende fordele var kapaciteten til at muliggøre in vivo-billeddannelse af hvid substans som aldrig før. MR gjorde det muligt at se den hvide substans og dens læsioner direkte, hvilket førte til mange fremskridt i forståelsen af sygdomme såsom MS, hvor hvidstofpatologi er et kerneelement. For nylig er der kommet yderligere teknologier, som yderligere udvider mulighederne for at undersøge disse lidelser. En sådan metode, diffusion tensor imaging (DTI), har potentialet til at identificere hvide substansområder og karakterisere de læsioner, der afbryder dem; en bred vifte af normale og unormale forhold kan belyses ved anvendelse af denne traktografi. En anden innovation er magnetisk resonansspektroskopi (MRS), som gør det muligt for en ikke-invasiv biopsi af hvide substansregioner at fastslå deres kemiske bestanddele. MRS lover at afsløre blandt andre fænomener graden af aksonal skade, der ledsager en hvidstoflæsion, hvilket giver mere detaljeret information om omfanget af neuropatologisk skade og potentialet for genopretning. Disse og andre teknikker designet til at vurdere strukturen i det hvide stof slutter sig derfor til de imponerende teknologier, der kan skildre kortikal metabolisk aktivitet – positronemissionstomografi (PET) og funktionel MR (fMRI). Kombinationen af strukturel og funktionel billeddannelse giver en hidtil uset mulighed for at definere de distribuerede neurale netværk, der formidler kognitive operationer.10
Kliniske implikationer
De kliniske udfordringer, som leukoencefalopatierne indebærer, involverer forebyggelse, diagnose, prognose og behandling.3 Med hensyn til forebyggelse indikerer for eksempel nye kliniske og neuroimaging-bevis i stigende grad, at LA kan være godartet, indtil en vis belastning af involvering er overgået, så kraftig opmærksomhed på cerebrovaskulære risikofaktorer, såsom hypertension, diabetes mellitus, hyperkolesterolæmi, fedme og rygning kan forfølges for at undgå debut af demens.11 Diagnose af leukoencefalopati er måske det mest almindelige kliniske spørgsmål og kan involvere forskellige blod-, urin- og cerebrospinalvæsketest ud over neuroradiologiske procedurer.3 Prognosen af forskellige leukoencefalopatier er vigtig for at forudsige det kliniske forløb med så meget ac kuracy som muligt.12 Endelig er behandling af disse lidelser vital og afhænger naturligvis af den specifikke patologiske proces, der er involveret; traditionelle terapier til demyelinativ sygdom og andre sygdomme i hvidt stof kan snart suppleres med metoder designet til at forbedre remyelinering med brug af stamcelleteknologi.13
Forskningsmuligheder
Et væld af spændende forskningsspørgsmål er tydelige i sammenhæng med hvidt stof og dets funktion. På niveauet for neuroanatomi ligger der meget arbejde fremad i bestræbelserne på at etablere den nøjagtige identitet og placering af hvide substansområder. Det er ikke utænkeligt, at hele anatomi af makroforbindelse i den menneskelige hjerne vil blive revideret i lyset af fund fra moderne neuroimaging-teknikker, såsom DTI. Med denne information bliver det muligt at udvikle en dybere forståelse af distribuerede neurale netværk, der formidler højere funktioner ved at kombinere traktografi med funktionel neurobillede i bestræbelserne på at lokalisere kognitive operationer. Adfærdsmæssige neurologer, neuropsykologer og neuropatologer kan tilføje deres ekspertise til at blande kliniske og patologiske data i den voksende forståelse af lidelser i hvidt stof.14 Ligesom fokale hvide substanslæsioner har givet grundlaget for at studere mange klassiske frakoblingssyndromer, vil 1 diffus og multifokal leukoencefalopati giver mere og mere efter for den multidisciplinære undersøgelse af tilslutningsmuligheder, der nu er i gang.15
Resumé
Leukoencefalopatierne repræsenterer en stor og voksende gruppe neurologiske lidelser, der giver en unik mulighed for undersøgelse af hvidt stof, afbrydelsessyndromer og kognitiv neurovidenskab. Efter at være relativt forsømt i undersøgelsen af kognition på grund af store huller i forståelsen af dens struktur og funktion, har hvidt stof nu indtaget en mere fremtrædende position i forståelsen af hjerne-adfærdsforhold.Med de imponerende fremskridt inden for neuroimaging, der er knyttet til kliniske og neuropatologiske tilgange, kan der forventes fortsatte fremskridt på dette område, hvilket vil få vigtige konsekvenser for både klinikere og neurovidenskabsforskere.