Kimære (genetik)

En dyrekimære er en enkelt organisme, der består af to eller flere forskellige populationer af genetisk forskellige celler, der stammer fra forskellige zygoter involveret i seksuel reproduktion. Hvis de forskellige celler er kommet ud af den samme zygote, kaldes organismen en mosaik. Kimærer er dannet af mindst fire forælderceller (to befrugtede æg eller tidlige embryoner smeltet sammen). Hver cellepopulation holder sin egen karakter, og den resulterende organisme er en blanding af væv. Tilfælde af human chimerisme er blevet dokumenteret.

Denne tilstand er enten nedarvet, eller den erhverves ved infusion af allogene hæmatopoietiske celler under transplantation eller transfusion. Hos ikke-identiske tvillinger forekommer kimærisme ved hjælp af blodkaranastomoser. Sandsynligheden for, at afkom er en kimære, øges, hvis det skabes via in vitro-befrugtning. Chimærer kan ofte yngle, men fertiliteten og afkomstypen afhænger af, hvilken cellelinie der gav anledning til æggestokkene eller testiklerne; varierende grader af intersex forskelle kan opstå, hvis et sæt celler er genetisk kvindeligt og et andet genetisk mandligt.

Tetragametic chimerismEdit

Tetragametisk kimærisme er en form for medfødt kimærisme. Denne tilstand opstår gennem befrugtning af to separate æg med to sædceller efterfulgt af aggregering af de to i blastocyst- eller zygotetrinene. Dette resulterer i udviklingen af en organisme med blandede cellelinjer. Sagt på en anden måde, kimæren dannes ved sammenfletning af to ikke-identiske tvillinger (en lignende sammensmeltning forekommer sandsynligvis med identiske tvillinger, men da deres genotyper ikke er markant forskellige, vil det resulterende individ ikke blive betragtet som en kimære). Som sådan kan de være mandlige, kvindelige eller have blandede intersex-egenskaber.

Når organismen udvikler sig, kan den komme til at besidde organer, der har forskellige sæt kromosomer. For eksempel kan kimæren have en lever sammensat af celler med et sæt kromosomer og have en nyre sammensat af celler med et andet sæt kromosomer. Dette er sket hos mennesker og blev på et tidspunkt anset for at være ekstremt sjældent, selvom nyere beviser tyder på, at dette ikke er tilfældet.

Dette gælder især for marmoset. Nyere forskning viser, at de fleste Marmosets er kimærer, der deler DNA med deres broderlige tvillinger. 95% af marmoset broderlige tvillinger handler med blod gennem korionfusioner, hvilket gør dem til hæmatopoietiske kimærer.

De fleste kimærer går gennem livet uden at indse, at de er kimærer. Forskellen i fænotyper kan være subtil (f.eks. At have en blaffertommel og en lige tommelfinger, øjne i lidt forskellige farver, differentieret hårvækst på modsatte sider af kroppen osv.) Eller fuldstændig ikke påviselig. Chimærer kan også vise under et bestemt spektrum af UV-lys, karakteristiske mærker på bagsiden, der ligner pilepunkter, der peger nedad fra skuldrene ned til nedre ryg; dette er et udtryk for pigmentujævnhed kaldet Blaschkos linjer.

Berørte personer kan identificeres ved fundningen af to populationer af røde blodlegemer eller, hvis zygoter er af modsat køn, tvetydige kønsorganer og intersex alene eller i kombination; sådanne personer har undertiden også ujævn hud-, hår- eller øjenpigmentering (heterochromia). Hvis blastocysterne er af modsat køn, kan kønsorganer af begge køn dannes: enten æggestokke og testikler eller kombinerede ovotestes i en sjælden form for intersex, en tilstand tidligere kendt som ægte hermafroditisme.

Bemærk at hyppigheden af denne tilstand indikerer ikke den sande forekomst af kimærisme. De fleste kimærer sammensat af både mandlige og kvindelige celler har sandsynligvis ikke en intersex-tilstand, som man kunne forvente, hvis de to cellepopulationer blev jævnt blandet i hele kroppen. Ofte vil de fleste eller alle cellerne af en enkelt celletype være sammensat af en enkelt cellelinje, dvs. blodet kan overvejende være sammensat af en cellelinie og de indre organer i den anden cellelinje. Kønsorganer producerer de hormoner, der er ansvarlige for andre kønskarakteristika.

Naturlige kimærer opdages næsten aldrig, medmindre de udviser abnormiteter såsom mandlige / kvindelige eller hermafrodite egenskaber eller ujævn hudpigmentering. Det mest bemærkelsesværdige er nogle mandlige skildpaddekatte og calico-katte (skønt de fleste mandlige skildpaddeskaller har et ekstra X-kromosom, der er ansvarlig for farvningen) eller dyr med tvetydige kønsorganer.

Eksistensen af kimerisme er problematisk for DNA-test, en kendsgerning med konsekvenser for familie- og strafferetten. Lydia Fairchild-sagen blev for eksempel anlagt for retten, efter at DNA-test tilsyneladende viste, at hendes børn ikke kunne være hendes. Der blev indgivet sviganklager mod hende, og hendes forældremyndighed over hendes børn blev anfægtet.Anklagen mod hende blev afvist, da det blev klart, at Lydia var en kimære, hvor det matchende DNA blev fundet i hendes livmoderhalsvæv. En anden sag var Karen Keegan, som også (oprindeligt) blev mistænkt for ikke at være hendes børns biologiske mor, efter at DNA-tests på sine voksne sønner til en nyretransplantation, hun havde brug for, syntes at vise, at hun ikke var deres mor.

Den tetragametiske tilstand har vigtige implikationer for organtransplantation eller stamcelletransplantation.Kimærer har typisk immunologisk tolerance over for begge cellelinjer.

MicrochimerismEdit

Mikrokimisme er tilstedeværelsen af et lille antal celler, der adskiller sig genetisk fra værtsindividets. De fleste mennesker er født med nogle få celler, der er genetisk identiske med deres mødre “og andelen af disse celler falder hos raske individer som de bliver ældre. Folk, der bevarer et højere antal celler, der er genetisk identiske med deres mors, er blevet observeret at have højere frekvenser af nogle autoimmune sygdomme, formodentlig fordi immunsystemet er ansvarligt for at ødelægge disse celler, og en almindelig immunfejl forhindrer det i at gøre det og også forårsager De højere satser på autoimmune sygdomme på grund af tilstedeværelsen af maternelt afledte celler er, hvorfor de kvindelige celler i en undersøgelse fra 2010 af en 40-årig mand med sklerodermalignende sygdom (en autoimmun reumatisk sygdom) blev påvist i hans blodstrøm via FISH (fluorescens in situ hybridisering) blev anset for at være maternelt afledt. Imidlertid blev hans form for mikrochimerisme fundet at være på grund af en forsvundet tvilling, og det vides ikke, om mikrochimerisme fra en forsvundet tvilling måske kan disponere individer for autoimmune sygdomme Mødre har ofte også et par celler, der er genetisk identiske med deres børns, og nogle mennesker har også nogle celler, der er genetisk identiske med dem. af deres søskende (kun mødres søskende, da disse celler overføres til dem, fordi deres mor har bibeholdt dem).

Symbiotisk kimærisme hos havtaske Rediger

Kimærisme forekommer naturligt hos voksne keratioid havtaske og er i faktisk en naturlig og væsentlig del af deres livscyklus. Når manden når voksenalderen, begynder den sin søgen efter en kvinde. Ved hjælp af stærke olfaktoriske (eller lugt) receptorer søger hanen, indtil den finder en havfisk. Hanen, mindre end en tomme lang, bider ind i hendes hud og frigiver et enzym, der fordøjer huden i både munden og hendes krop og smelter parret ned til blodkarniveauet. Selvom denne tilknytning er blevet nødvendig for den mandlige overlevelse, vil den til sidst forbruge ham, da begge fiskerfisk smelter sammen i et enkelt hermafroditisk individ. Nogle gange i denne proces vil mere end en mand knytte sig til en enkelt kvinde som en symbiote. I dette tilfældet, vil de alle blive fortæret i kroppen af den større kvindelige lystfisker. Når de først er smeltet sammen med en hun, når hannerne seksuel modenhed og udvikler store testikler, da deres andre organer atrofi. Denne proces gør det muligt for sæd at være i konstant forsyning, når hun producerer et æg, så den kimære fisk er i stand til at få et større antal afkom.

Kimline kimerismeEdit

Kimline kimerisme opstår, når kimcellerne (for eksempel sædceller og æg celler) i en organisme er ikke genetisk identiske med dens egne. Det er for nylig blevet opdaget, at marmosets kan bære reproduktive celler fra deres (broderlige) tvillingesøskende på grund af placentafusion under udvikling. (Marmosets føder næsten altid fr aternal tvillinger.)

Kunstig chimerismEdit

Kunstig kimærisme falder ind under den kunstige kategori, hvor en kimære kan eksistere. En person, der falder ind under denne klassifikation, har to forskellige sæt genetiske stamtavler: en, der blev arvet genetisk på tidspunktet for dannelsen af det menneskelige embryo, og den anden, der med vilje blev introduceret gennem en medicinsk procedure kendt som transplantation. Specifikke typer transplantationer, der kan inducere denne tilstand, inkluderer knoglemarvstransplantationer og organtransplantationer, da modtagerens krop i det væsentlige arbejder for permanent at inkorporere de nye blodstamceller i den.

Et eksempel på kunstig kimarisme hos dyr er vagtel-kyllingekimærerne. Ved at anvende transplantation og ablation i kyllingembryostadiet blev neuralrøret og kyllingens neurale kamceller ablateret og erstattet med de samme dele fra en vagtel. Når først klækket, var vagtelfjerne synlige tydeligt omkring vingeområdet, mens resten af kyllingens krop var lavet af sine egne kyllingeceller.

HumansEdit

Chimerisme er blevet dokumenteret hos mennesker i flere tilfælde.

• Den hollandske sprinter Foekje Dillema blev udvist fra 1950-landsholdet, efter at hun nægtede en obligatorisk sextest i juli 1950; senere undersøgelser afslørede et Y-kromosom i hendes kropsceller, og analysen viste, at hun sandsynligvis var en 46, XX / 46, XY mosaikkvinde.
• I 1953 blev der rapporteret om en menneskelig kimære i British Medical Journal. En kvinde viste sig at have blod indeholdende to forskellige blodtyper. Dette skyldtes tilsyneladende hendes tvillingebrorceller, der lever i hendes krop. En undersøgelse fra 1996 viste, at sådan blodgruppekimerisme ikke er sjælden.
• En anden rapport om en menneskelig kimære blev offentliggjort i 1998, hvor et mandligt menneske havde nogle delvist udviklede kvindelige organer på grund af kimerisme. Han var blevet undfanget ved in vitro befrugtning.
• I 2002 blev Lydia Fairchild nægtet offentlig hjælp i Washington, da DNA-bevis syntes at vise, at hun ikke var den mor til sine børn. En advokat for anklagemyndigheden hørte om en menneskelig kimære i New England, Karen Keegan, og foreslog muligheden for forsvaret, som også kunne vise, at Fairchild var en kimære med to sæt DNA, og at et af disse sæt kunne have været mor til børnene.
• I 2002 beskriver en artikel i New England Journal of Medicine en kvinde, i hvilken tetragametisk kimerisme uventet blev identificeret efter at have gennemgået forberedelser til nyretransplantation, der krævede patie nt og hendes nærmeste familie skulle gennemgå histokompatibilitetstest, hvis resultat antydede, at hun ikke var den biologiske mor til to af hendes tre børn.
• I 2009 opdagede sanger Taylor Muhl, at det, der altid blev anset for at være et stort fødselsmærke på hendes torso, faktisk var forårsaget af kimerisme.
• I 2017 blev der rapporteret om en menneskelig svinekimære at være skabt; kimæren blev også rapporteret at have 0,001% humane celler, idet balancen var svin.

HermaphroditesEdit

• Der er debat omkring ægte hermafroditter med hensyn til et hypotetisk scenario, hvor det kunne være muligt for et menneske at selvbefrugte. Hvis en menneskelig kimære er dannet af en mandlig og kvindelig zygote, der smelter sammen i et enkelt embryo, hvilket giver et individuelt funktionelt gonadevæv af begge typer, er en sådan selvbefrugtning mulig. Faktisk er det kendt at forekomme i ikke-menneskelige arter, hvor hermafroditiske dyr er almindelige. Imidlertid er intet sådant tilfælde af funktionel selvbefrugtning nogensinde blevet dokumenteret hos mennesker.

Modtagere af knoglemarv Rediger

• Flere tilfælde af usædvanlige kimærefænomener er rapporteret hos knoglemarvsmottagere.
  • I 2019 blev blodet og sædvæske fra en mand i Reno, Nevada (som havde gennemgået en vasektomi), udviste kun det genetiske indhold af hans knoglemarvsdonor. Svaber fra hans læber, kind og tunge viste blandet DNA-indhold.
  • DNA-indholdet af sæd fra en angrebssag i 2004 svarede til en mand, der havde været i fængsel på tidspunktet for overfaldet, men som havde været en knoglemarvsdonor for sin bror, som senere var fast besluttet på at have begået forbrydelsen.
  • I 2008 blev en mand dræbt i en trafikulykke, der fandt sted i Seoul, Sydkorea. For at identificere ham blev hans DNA analyseret. Resultaterne afslørede, at DNAet i hans blod sammen med nogle af hans organer syntes at vise, at han var kvinde. Det blev senere bestemt, at han havde modtaget en knoglemarvstransplantation fra sin datter.

Chimera IdentificationEdit

Chimerisme er så sjældent, at der kun har været 100 bekræftede tilfælde hos mennesker. Dette kan dog skyldes, at mennesker måske ikke er klar over, at de har denne tilstand til at begynde med. Der er normalt ingen andre tegn eller symptomer på kimerisme end nogle få fysiske symptomer såsom hyperpigmentering, hypopigmentering eller med to forskellige farvede øjne. Imidlertid betyder disse tegn ikke nødvendigvis, at et individ er en kimære og bør kun ses som mulige symptomer. Igen fører retsmedicinsk undersøgelse eller nysgerrighed over en mislykket barsel / farskab DNA-test normalt til utilsigtet opdagelse af denne tilstand. Ved simpelthen at gennemgå en DNA-test, som normalt består af enten en hurtig kindpind eller en blodprøve, foretages opdagelsen af det engang ukendte andet genom og identificerer derfor personen som en kimære.

ResearchEdit

De første kendte primatkimærer er rhesusaber-tvillingerne, Roku og Hex, der hver har seks genomer. De blev skabt ved at blande celler fra totipotente fire celle blastocyster; skønt cellerne aldrig smeltede sammen, arbejdede de sammen for at danne organer. Det blev opdaget, at en af disse primater, Roku, var en seksuel kimære; da fire procent af Roku s blodceller indeholdt to x kromosomer.

En vigtig milepæl i kimæreeksperimentering fandt sted i 1984, da en kimær får-ged blev produceret ved at kombinere embryoner fra en ged og et får og overlevede til voksenalderen.

I august 2003 rapporterede forskere ved Shanghai Second Medical University i Kina, at de med succes havde smeltet humane hudceller og kaninæg til at skabe de første humane kimære embryoner. Embryonerne fik lov til at udvikle sig i flere dage i laboratorieindstillinger og blev derefter ødelagt for at høste de resulterende stamceller. I 2007 oprettede forskere ved University of Nevada School of Medicine et får, hvis blod indeholdt 15% humane celler og 85% fåreceller.

Den 22. januar 2019 udgav National Society of Genetic Counselors en artikel – Kimærisme forklaret: Hvordan en person ubevidst kan have to sæt DNA, hvor de siger “Tetragametisk kimerisme, hvor en tvillingegraviditet udvikler sig til et barn, menes i øjeblikket at være en af de sjældnere former. Vi ved dog, at 20 til 30 procent af singleton-graviditeter var oprindeligt en tvilling eller en multipel graviditet. På grund af denne statistik er det meget muligt, at tetragametisk kimerisme er mere almindelig, end nuværende data antyder. “

SpongesEdit

Chimerism har er fundet i nogle arter af marine svampe. Fire forskellige genotyper er fundet hos et enkelt individ, og der er potentiale for endnu større genetisk heterogenitet. Hver genotype fungerer uafhængigt med hensyn til reproduktion, men de forskellige genotyper inden for organismen opføre sig som et enkelt stort individ med hensyn til økologiske reaktioner som vækst.

MusEdit

Kimære mus er vigtige dyr i biologisk forskning, da de giver mulighed for undersøgelse af en række biologiske spørgsmål hos et dyr, der har to forskellige genetiske puljer indeni sig . Disse inkluderer indsigt i problemer såsom vævsspecifikke krav til et gen, cellelinie og cellepotentiale. De generelle metoder til oprettelse af kimære mus kan opsummeres enten ved injektion eller sammenlægning af embryonale celler fra forskellige oprindelser. Den første kimære mus blev lavet af Beatrice Mintz i 1960erne gennem sammenlægning af otte-celle-fase embryoner. Injektion var på den anden side banebrydende af Richard Gardner og Ralph Brinster, der injicerede celler i blastocyster for at skabe kimære mus med kimlinjer, der var helt afledt af injicerede embryonale stamceller (ES-celler). Kimærer kan afledes fra musembryoner, der endnu ikke er implanteret i livmoderen, samt fra implanterede embryoner. ES-celler fra den implanterede blastocystes indre cellemasse kan bidrage til alle cellelinier fra en mus inklusive kimlinjen. ES-celler er et nyttigt værktøj i kimærer, fordi gener kan muteres i dem ved anvendelse af homolog rekombination, hvilket muliggør genmålretning. Siden denne opdagelse fandt sted i 1988 er ES-celler blevet et nøgleværktøj i genereringen af specifikke kimære mus.

Underliggende biologyEdit

Evnen til at lave musekimærer kommer fra en forståelse af tidlige mus udvikling. Mellem stadierne af befrugtning af ægget og implantationen af en blastocyst i livmoderen bevarer forskellige dele af musembryoet evnen til at give anledning til en række forskellige cellelinjer. Når embryoet har nået blastocyststadiet, består det af flere dele, hovedsageligt trophectoderm, den indre cellemasse og den primitive endoderm. Hver af disse dele af blastocysten giver anledning til forskellige dele af fosteret; den indre cellemasse giver anledning til embryoet korrekt, mens trophectoderm og primitive endoderm giver ekstra embryonale strukturer, der understøtter embryonets vækst. To- til otte-celle-fase embryoner er kompetente til at fremstille kimærer, da cellerne i embryonerne på disse udviklingsstadier endnu ikke er forpligtet til at give anledning til en bestemt celleafstamning og kunne give anledning til den indre cellemasse eller trophectoderm. I det tilfælde, hvor to diploide otte-celletrins embryoner bruges til at fremstille en kimære, kan kimerisme senere findes i epiblasten, den primitive endoderm og trophectoderm af museblastocysten.

Det er muligt at dissekere embryoet på andre stadier for således at give anledning til den ene afstamning af celler fra et embryo selektivt og ikke den anden. For eksempel kan delmængder af blastomerer bruges til at give anledning til kimær med specificeret celleafstamning fra et embryo. Den indre cellemasse af en diploid blastocyst kan for eksempel bruges til at fremstille en kimære med en anden blastocyst af otte-celle diploid embryo; cellerne taget fra den indre cellemasse vil give anledning til den primitive endoderm og epiblasten i kimærmusen. Fra denne viden er ES-cellebidrag til kimærer blevet udviklet. ES-celler kan bruges i kombination med otte-celle- og to-celle-fase embryoner til at fremstille kimærer og udelukkende give anledning til det rette embryo.Embryoner, der skal bruges i kimærer, kan ændres yderligere genetisk for specifikt at bidrage til kun en del af kimæren. Et eksempel er kimæren bygget op af ES-celler og tetraploide embryoner, som kunstigt fremstilles ved elektrofusion af to to-cellede diploide embryoner. Det tetraploide embryo vil udelukkende give anledning til trofektoderm og primitiv endoderm i kimæren.

Produktionsmetoder Rediger

Der findes en række kombinationer, der kan give anledning til en vellykket kimærmus og – i henhold til målet for eksperimentet – en passende celle- og embryokombination kan vælges; de er generelt, men ikke begrænset til diploide embryo- og ES-celler, diploide embryo- og diploide embryoner, ES-celler og tetraploide embryoner, diploide embryoner og tetraploide embryoner, ES-celler og ES-celler. Kombinationen af embryonale stamceller og diploide embryoner er en almindelig teknik, der anvendes til fremstilling af kimære mus, da genmålretning kan udføres i den embryonale stamcelle. Disse slags kimærer kan fremstilles ved enten aggregering af stamceller og diploid embryo eller injektion af stamceller i diploid embryo. Hvis der skal anvendes embryonale stamceller til genmålretning til fremstilling af en kimære, er følgende procedure almindelig: en konstruktion til homolog rekombination af det mål, der er målrettet, vil blive introduceret i dyrkede embryonale stamceller fra mus fra donormus ved hjælp af elektroporation; celler, der er positive for rekombinationshændelsen, vil have antibiotikaresistens tilvejebragt af den indsættelseskassette, der anvendes i genmålretningen; og være i stand til at blive valgt positivt til. ES-celler med det rigtige målrettede gen injiceres derefter i en diploid værtsmusblastocyst. Derefter implanteres disse injicerede blastocyster i en pseudogravid kvindelig surrogatmus, som vil bringe embryonerne til udtryk og føde en mus, hvis kimlinje er afledt af donormusens ES-celler. Den samme procedure kan opnås ved aggregering af ES-celler og diploide embryoner, diploide embryoner dyrkes i aggregeringsplader i brønde, hvor enkelte embryoner kan passe, til disse brønde tilsættes ES-celler, aggregaterne dyrkes, indtil et enkelt embryo er dannet og er kommet videre til blastocyststadiet og kan derefter overført til surrogatmusen.