DISKUSSION
På trods af den nylige sænkning af tPSA-cutoffet fra 4,0 til 2,5 ng / ml i prostatacancer screening og prostatacancer tidlig opdagelsesprogrammer, kan et betydeligt antal patienter med tPSA ≤2,5 ng / mL muligvis have prostatacancer, hvis prostata biopsi udføres.1, 2, 4 Disse individer repræsenterer en særlig udfordrende delmængde af patienter for læger, der udfører PSA-screening eller prostatacancer tidlig påvisning. Udfordringen stammer fra viden om, at op til 1 ud af 5 mænd med tPSA ≤2,5 ng / ml kan have prostatacancer ved prostatabiopsi, og at tPSA kun giver begrænset evne til at stratificere risikoen for prostatacancer hos disse mænd. 4, 5
For at tackle denne udfordring undersøgte vi evnen hos% fri PSA til at forbedre stratificering af risikoen for prostatacancer hos patienter med tPSA ≤2,5 ng / ml. Desuden testede vi de individuelle og kombinerede evner for tPSA,% gratis PSA og digital rektal undersøgelsesresultater for at forudsige prostatacancer ved indledende biopsi. Analyserne blev udført i 2 patientgrupper, nemlig hos alle patienter med tPSA ≤2,5 ng / ml og hos patienter med tPSA ≤2,5 ng / ml og ikke-bemærkelsesværdig digital rektal undersøgelse. Begrænsningen til mænd med ikke-bemærkelsesværdig digital rektalundersøgelse var baseret på overvejelsen om, at en mistænksom digital rektalundersøgelse alene repræsenterer en indikation for prostata-biopsi.11 Desuden består de mest udfordrende sager i klinisk praksis af mænd med ikke-bemærkelsesværdige digitale rektale undersøgelsesresultater og af tPSA ≤2,5 ng / ml. Derfor var det af interesse at undersøge evnen hos ovennævnte forudsigere hos disse bestemte patienter. For at holde vores resultater gældende for alle mænd med tPSA ≤2,5 mg / ml, og fordi mistænkelige digitale rektale undersøgelsesresultater kan eksistere sammen med en tPSA ≤2,5 ng / ml, analyserede vi også evnen til% fri PSA og de andre forudsigere hos alle mænd med tPSA ≤2,5 ng / ml uanset fund fra digital rektal undersøgelse.
I gruppen, der omfattede alle mænd, havde 1 ud af 5 patienter med en tPSA ≤2,5 ng / ml prostatacancer ved prostatabiopsi. Denne høje prostatacancerprævalens bekræfter PCPT-resultaterne, hvor 17% af patienterne med en tPSA fra 1,1 til 2,0 ng / ml husede prostatacancer.4 Denne vigtige observation indikerer, at den høje prævalens af prostatacancer i lave PSA-intervaller ikke kun kan forventes i screening eller observationspopulationer, men også i henvisningspopulationer. Forekomsten af prostatacancer inden for vores befolkning oversteg PCPT-befolkningens. Henvisningskarakteren af vores befolkning kan forklare denne uoverensstemmelse, idet henviste mænd kan forventes at have en højere prostatakræftrisiko end mænd inden for en observationspopulation.12 Inklusionen af patienter med mistænkelig digital rektalundersøgelse i vores gruppe kan også have øget prostatacancer prævalens. Faktisk resulterede begrænsning af vores gruppe til patienter med en ikke-bemærkelsesværdig digital rektalundersøgelse i et fald i forekomsten af prostatacancer fra 23% til 19%. Endelig kan den højere forekomst af prostatakræft ved prostatabiopsi inden for vores undersøgelse forklares med mere omfattende biopsi-ordninger i forhold til PCPT-undersøgelsen. PCPT-patienterne gennemgik kun sekstantbiopsier, hvilket kan give væsentligt lavere påvisningshastigheder for prostatakræft i forhold til det systematiske 10-kerne-skema, der blev brugt hos de fleste patienter i vores undersøgelse. 4, 13 Det bemærkes dog, at påvisningshastigheder var ikke signifikant forskellig i vores analyse, når vi sammenligner påvisningshastigheden af sekstantbiopsi-ordninger med 10- til 12-kerne- og > 12-kerne-biopsiskemaer (P = .9).
Disse resultater understreger, at uanset screening eller henvisningskarakteristik hos en befolkning, kan en ikke-ubetydelig risiko for prostatacancer observeres i lave PSA-intervaller, der kan betragtes som normale baseret på den eksisterende og generelt accepteret afskæring på 2,5 ng / ml. 1, 2
Nyheden i vores fund ligger i identifikationen af en biomarkør, som nøjagtigt kan stratificere risikoen for prostatacancer ved prostatabiopsi hos mænd med PSA-værdier ≤2,5 ng / ml. % Gratis PSA-cutoffs på ≤14%, 15% til 27% og ≥28% kan skelne mellem mænd med sandsynlighed for prostatacancer, der adskiller sig drastisk mellem 59% (% gratis PSA ≤14%) og 9% (% gratis PSA ≥28%, tabel 4). En vis bias af disse afskæringer til fordel for Hamburg-gruppen kan være til stede, da Milanogruppen kun repræsenterede 9% af hele befolkningen, og som en anden PSA-analyse blev brugt til% gratis PSA-måling. Imidlertid var påvisningshastighederne i Milano-gruppen meget ens med påvisningshastighederne i hele gruppen (påvisningshastighed for% gratis PSA-afskæringer på ≤14%, 15% -27% og ≥28%: hele gruppen, 59% 24% og 13% versus Milan-gruppen: henholdsvis 67%, 25% og 12%).Vores data antyder, at% gratis PSA kan give værdifuld information, når tPSA ikke gør det. Desuden tyder vores data på, at denne evne ikke er afhængig af et bestemt PSA-assay. På trods af brugen af 2 forskellige PSA-analyser tillod de identificerede% gratis PSA-afskærmninger forskelsbehandling i begge grupper mellem patienter med høj, mellemliggende og lav risiko for prostatacancer. Det er tilbage at se, om dette også gælder for andre analyser. De identificerede afskæringer indikerer, at 1 ud af 2 mænd med% fri PSA ≤14% vil have prostatakræft, hvis der udføres en prostatabiopsi. Omvendt vil kun 1 ud af 10 mænd have prostatakræft, hvis% fri PSA er 28% eller højere. Hvis forudsigelser om prostatacancer prævalens foretages i henhold til disse cutoffs, kan der forventes en AUC på op til 0,68. Lignende AUCer kan forventes, hvis% fri PSA anvendes i et uændret, kontinuerligt kodet format. Derfor kan valget af det kategoriserede eller kontinuerlige format til% gratis PSA overlades til klinikens skøn og præference. Nogle foretrækker måske brugen af 3 enkle kategorier. Andre foretrækker måske at kvantificere risikoen i en kontinuerlig skala som angivet i nomogramformatet (fig. 2A). Begge modeller kan bruges til at udvælge kandidater til prostatabiopsi såvel som til patientrådgivning. Det er bemærkelsesværdigt, at tilføjelsen af andre kliniske forudsigere til% fri PSA ikke resulterede i forbedrede AUCer. Desuden opretholdt% gratis PSA sin diskriminerende evne, selv når analysen var begrænset til mænd med ikke-bemærkelsesværdige fund fra digital rektal undersøgelse. Det skal understreges, at begrænsningen til tPSA-niveauer ≤2,5 ng / ml falskt reducerede den forudsigelige værdi af tPSA, da begrænsningen af en kontinuerligt kodet variabel til et snævert område mindsker dets forudsigelige evner. I nylige undersøgelser forblev ubegrænset tPSA en informativ forudsigelse for prostatacancer selv i lave tPSA-intervaller. 14, 15 Derfor forbliver tPSA basen for tidlig påvisning af prostatacancer. Dets nøjagtighed kan dog forbedres, når% gratis PSA også overvejes.
Vores AUC-estimater bekræfter Thompson et al., der brugte PCPTs observationsarm til at udvikle en model, der forudsiger prostatakræft ved biopsi.16 Værktøjet gav en AUC på 0,70 i den oprindelige population og på 0,66 i en ekstern validering og leverede kun en marginalt højere AUC end tPSA alene (0,68) .16, 17 Vores multivariate modeller viste sammenlignelige AUCer (0,68-0,70). I forhold til vores model kan inkluderingen af familiehistorie og race samt brugen af ubegrænsede PSA-værdier, der varierede op til 287 ng / ml inden for PCPT, have bidraget til den gode ydeevne for Thompson et al-modellen. Oplysninger om familiehistorie var ikke tilgængelige i vores undersøgelse, og da langt størstedelen af mændene var kaukasiere, blev den variable race ikke analyseret i vores gruppe. Fordelen ved PCPT-modellen ligger i dens anvendelighed til screening af populationer. Omvendt ligger fordelen ved vores model i dens anvendelighed på henvisningspopulationer. Således er begge modeller komplementære. Imidlertid viser vores resultater såvel som Thompson et al., At forudsigelse af prostatakræft ved biopsi i lave PSA-intervaller stadig er en udfordrende opgave.
Værdien af% fri PSA i vores befolkning bekræfter rapporten fra Catalona et al. og andre efterforskere, som også fandt% fri PSA meget nyttigt til at identificere patienter med prostatacancer blandt mænd med lav tPSA (2,5 til 4 ng / ml) .18 AUC i disse rapporter varierede fra 0,59 til 0,72,5, 9 Andre kunne vise, at kombinationen af tPSA med% fri PSA, fri PSA og human kallikrein 2 forbedrede forudsigelserne af biopsiresultat, især hos ældre patienter.19 Vores data bekræfter også flere tidligere analyser, der undersøgte udførelsen af% fri PSA ved indledende biopsi, gentagen biopsi og mætningsbiopsi. 12, 20-22 I disse 3 analyser repræsenterede% fri PSA den stærkeste forudsigelse. Styrken af vores undersøgelse i forhold til de tidligere undersøgelser vedrører overvejelsen af meget lave tPSA-værdier (≤2,5 ng / ml), da andre var begrænset til tPSA-værdier højere end 2,0 ng / ml. 5-7, 9, 23, 24 Derfor kan vores fund ses som en udvidelse af de tidligere rapporter, som udvider beviset for% fri PSA-brugbarhed over stort set hele spektret af tPSA-værdier.
Fordi detektion af prostatacancer i tPSA ≤2,5 ng / ml kan resultere i påvisning af klinisk ubetydelig prostatacancer, undersøgte vi de patologiske egenskaber ved kræft, der blev behandlet med radikal prostatektomi ved de deltagende institutioner. Analysen viste, at 16,5% af kræftformer på trods af det gunstige tPSA-interval havde etableret ekstrakapsulær forlængelse eller sædblæreinvasion. Desuden havde 35,6% af alle patienter, der gennemgik radikal prostatektomi, en patologisk Gleason-score på 3 + 4 eller højere (tabel 2).Der var ingen statistisk signifikant forskel i biopsipatologi mellem patienter behandlet med radikal prostatektomi og dem, der kun blev diagnosticeret med prostatacancer, hvilket antyder, at patienter, der blev behandlet med radikal prostatektomi, kunne betragtes som repræsentative for hele gruppen diagnosticeret med prostatacancer. Desværre var kræftvolumen ikke tilgængeligt for alle patienter; derfor kunne der ikke gives nogen information om den mulige kliniske betydning af de påviste kræftformer. På trods af dette indikerer den overraskende forhøjede andel af ugunstige patologiske egenskaber, at lave tPSA-værdier hverken er indikative for ikke-eksisterende prostatacancerrisiko eller for gunstig prostatacancerpatologi.
Vores undersøgelse er ikke blottet for begrænsninger. På grund af vores befolknings henvisningskarakter kunne der ikke identificeres noget systematisk henvisningsmønster hos patienter med ikke-bemærkelsesværdige digitale rektale undersøgelsesresultater. Det er betryggende, at de fleste patienter, der er inkluderet i den aktuelle undersøgelse, havde ikke bemærkelsesværdige fund fra den digitale rektale undersøgelse (74%). Derfor blev størstedelen af biopsier ikke udført på grund af mistænkelige fund fra digital rektal undersøgelse. Desuden indikerede vores analyser, der var begrænset til patienter med ikke-bemærkelsesværdige digitale rektale undersøgelsesresultater, den samme AUC for% fri PSA (0,68 vs 0,68) og en lignende frekvens af prostatacancer (19,3% mod 23,0%) som registreret inden for hele gruppen. Vores datasæt gav ikke PSA-hastighed eller PSA-fordoblingstid som forudsigere, hvilket kan betragtes som en anden begrænsning. Disse 2 variabler kan repræsentere nyttige værktøjer til risikostratificering af prostatacancer i lave PSA-intervaller, og en direkte sammenligning mellem% fri PSA og disse modificerede PSA-former ville have været interessant.25, 26 Tidligere rapporter om PSA-hastighed viste imidlertid, at PSA-hastighed var ikke en uafhængig forudsigelse af prostatacancer ved biopsi hos PCPT-patienter.16 Som følge heraf var PSA-hastighed ikke inkluderet i Thompson et al-modellen.16 Desuden er PSA-hastighed og PSA-fordoblingstid vanskelige at beregne og kræver langvarig PSA-opfølgning ‐Up.27 Følgelig vil disse oplysninger ikke være tilgængelige for mænd, der præsenterer til deres første PSA-måling. Manglen på en reel ekstern validering af modellerne er en anden begrænsning. En modeludvikling i Hamburg-datasættet og en modelvalidering i Milan-datasættet kunne have været en mulighed; på grund af det lille antal patienter i datasættet i Milano var en pålidelig validering imidlertid ikke berettiget. Vi udførte derfor kun modeludvikling og intern validering ved kun at starte i det kombinerede datasæt. Endelig var der ingen centraliseret patologianalyse tilgængelig, og variationen mellem centrene kan ikke udelukkes. Det er imidlertid usandsynligt, at en centraliseret patologianmeldelse i væsentlig grad ville have ændret resultaterne, da det vigtigste slutpunkt for den aktuelle undersøgelse var påvisning af prostatacancer ved biopsi. På trods af disse begrænsninger giver vores undersøgelse vigtige nye fund relateret til screening af prostatacancer og tidlig påvisning af mænd med tPSA ≤2,5 ng / ml.
Konklusioner
Risikoen for prostatacancer kan ikke udelukkes hos patienter med tPSA ≤2,5 ng / ml. De eneste informative forudsigere for prostatakræft ved indledende biopsi hos disse mænd er% fri PSA og digital rektal undersøgelse. Derfor bør rutinemæssig brug af% gratis PSA stærkt anbefales i screening for prostatacancer eller tidlige opdagelsesbestræbelser for bedre at stratificere sandsynligheden for prostatacancer ved biopsi.