HopkinsMedicine (Dansk)

I begyndelsen af 2016 befandt Loughran sig på Johns Hopkins-kontoret for Mohammad Khoshnoodi, en assisterende professor i neurologi. Her fik han endelig en grundig oparbejdning. ”Dr. Khoshnoodi udførte meget mere omfattende blodarbejde, end nogen anden havde gjort,” siger Loughran. ”Han lavede nerveledningsundersøgelser for at se, om jeg havde skader på de store fibre nerver, hvilket jeg ikke gjorde. Og han tog tre hudbiopsier fra mit ben. ” Ideen om at få ekstraheret hudprøver lød underligt i starten, siger Loughran. Men hvis det var det, der var nødvendigt, var han vildt.

Teknikken til at bruge hudbiopsier til at vurdere perifer neuropati var banebrydende i Johns Hopkins i begyndelsen af 1990erne af Justin McArthur, der nu er formand for Neurologiafdelingen, og afdøde John Griffin, en af de mest kendte neurologer i Johns Hopkins historie. En stor fordel ved disse biopsier er, at de tillader objektiv, kvantificerbar måling af nerveskader. De kan tages sekventielt fra de samme steder over en periode på måneder eller år, så forskere kan se nøjagtigt, hvordan en patients nerver og deres understøttende strukturer ændrer sig over tid, og hvordan neurologisk skade påvirkes af ændringer i patientens underliggende tilstand (om Det er diabetes, kemoterapieksponering eller noget andet).

Sekventielle hudbiopsier er blevet et stadig mere kraftfuldt værktøj til at afdække mysterierne ved neuropati. Sidste forår offentliggjorde Khoshnoodi og fem Johns Hopkins-kolleger en meget diskuteret undersøgelse i JAMA Neurology, der tilbød nogle provokerende fund. Undersøgelsen betragtede hudbiopsier, der blev taget sekventielt fra 52 patienter med neuropati hos Johns Hopkins mellem 2002 og 2010 sammen med biopsier fra 10 raske frivillige med henblik på sammenligning.

Undersøgelsens første slående opdagelse var, at patienter med nedsat glucose regulering – en tilstand ofte kendt som prediabetes – så deres neuropatier udvikle sig lige så aggressivt som patienter med fuldblæst diabetes. Det andet fund var, at nerveskader steg lige så hurtigt på steder på patientens overlår, som det gjorde på patienternes tæer og fødder, hvor de faktisk opfattede deres symptomer.

“Denne undersøgelse styrker ideen om, at tidlig neuropati har tendens til at udvikle sig, “siger Michael Polydefkis 93, professor i neurologi og papirets seniorforfatter.” Primærlæger bør altid tage det alvorligt, selvom patienten bare taler om let følelsesløshed. “

Det faktum, at prediabetes kan forårsage neuropatier lige så alvorlig som fuldblæst diabetes, er relativt velkendt blandt neurologer og endokrinologer, siger Khoshnoodi, men det er ikke tilstrækkeligt værdsat af generalistens primære læger. Den sekventielle hudbiopsiundersøgelse skal være et vækkende opkald, siger han. “Hvis vi venter, indtil disse patienter har neuropati med store fibre, har vi unødvendigt mistet tid og nervefunktion,” siger han. “Dette er endnu en grund til at være aggressiv med hensyn til at kontrollere patienternes glukoseniveauer.”

Venstre uden opsyn, siger Polydefkis, kan perifer neuropati udvikle sig til mere alvorlige former for neurologisk dysfunktion, herunder problemer med balance, blodtryksregulering og gangbesvær. I denne undersøgelse udviklede 14 ud af 52 patienter med lille fiberneuropati sig til mild storfiberneuropati, hvilket betyder, at deres ankelreflekser blev reduceret, og de var mindre følsomme over for vibrationer fra en tuningsgaffel. Sådanne problemer er ofte et optakt til mere alvorlige underskud i bevægelse og fornemmelse.

Selvom Loughran ankom Johns Hopkins for sent til at deltage i den bestemte sekventielle hudbiopsiundersøgelse, bekræftede de tre prøver taget fra anklen, at hans hud havde en signifikant reduceret tæthed af småfibre nerver – det klassiske tegn på perifer neuropati med små fibre.

Loughran siger, at han var taknemmelig for at have en endelig diagnose efter måneder med forvirring og angst. Mens der i øjeblikket ikke findes nogen behandlinger, der let vender neuropati i Loughrans situation, kan perifer neuropati smerte lindres med forskellige kombinationer af medicin mod anfald, antidepressiva og opioide smertestillende midler.

Ingen af disse stoffer kan kurere tilstanden eller endda bremse dens progression. Hvad der kan bremse neuropatiens progression – i det mindste for mange patienter – er korrektion af den underliggende årsag. Hvis patientens neuropati primært skyldes diabetes eller prediabetes, kan streng kontrol af blodsukkerniveauet gennem diæt, motion og medicin gøre tricket. Hvis neuropati er forårsaget af vitamin B12-mangel, er det normalt let at rette. Hvis kemoterapi er skurken, kan patienten og hans eller hendes onkolog måske overveje en ændring i behandlingen.

“Hudbiopsier kan fortælle os nøjagtigt, hvor meget neuropati du har, men de fortæller os ikke noget om årsagen, ”siger Ahmet Hoke, professor i neurologi og en anden af undersøgelsens forfattere.” Blodarbejdet bliver nøglen.Blodarbejdet hjælper os med at etablere etiologien. ”

I Loughrans tilfælde foreslog blodarbejdet stærkt prediabetes. Han handler i overensstemmelse hermed. “Jeg har skåret sodavand ud,” siger han, “og jeg prøver at komme tilbage til at træne.”

For mange patienter er det sidste trin lettere sagt end gjort. ”Vi beder dem om at træne,” siger Polydefkis, “men motion kan være utålelig på grund af den brændende smerte og elektriske stød i deres fødder. Derfor er det så vigtigt at finde den rigtige kombination af medicin for at få neuropatisymptomerne under kontrol. Disse lægemidler helbreder ikke neuropati, men de tillader patienter at være mere aktive, hvilket igen hjælper med glukosekontrol, når diabetes er en faktor. ” Svømning og andre ikke-vægtbærende øvelser er ofte de bedste muligheder, tilføjer Polydefkis.

Hoke bemærker, at den sekventielle hudbiopsiundersøgelse også kaster lys over det stadig urolige spørgsmål om, hvorfor netop diabetes og prediabetes har tendens til at skade nerver. Nogle teorier har understreget det faktum, at de længste sensoriske neuroner, der strækker sig hele vejen fra rygsøjlen til tæerne, har enorme metaboliske behov på grund af deres ekstreme forhold mellem overflade og volumen. De metaboliske dysfunktioner forbundet med diabetes gør det ifølge denne teori vanskeligt for de lange neuroner at afbalancere deres energibehov, og til sidst holder de op med at arbejde ordentligt. Andre forskere har lagt vægt på en enklere og mere mekanisk model. Diabetes, siger de, beskadiger langsomt blodkarrene, der forsyner nerverne med ilt og næringsstoffer. Diabetisk neuropati er i denne opfattelse for det meste et problem med vaskulaturen.

Johns Hopkins-studierne har tendens til at understøtte metabolisk teori, siger Hoke og Polydefkis (skønt begge tilføjer den vaskulære problemer bidrager sandsynligvis). ”Hvad der er så interessant,” siger Hoke, “er at vi ser skader, der er lige så dårlige i prædiabetes som i diabetes. Det antyder, at det ikke er den samlede mængde glukose, der forårsager neuropati, men i stedet for at det er hurtige udsving i glukoseniveauer. Der er noget ved de udsving, som nervecellerne ikke tåler. “

Hvad med patienter, der er blevet diagnosticeret med diabetes eller prædiabetes, men ikke har nogen symptomer på neuropati? ”Hvis jeg var i den situation, ville jeg være opmærksom,” siger Polydefkis. “Der er grund til at tro, at der allerede findes nerveskader hos sådanne patienter. Jeg ville være meget forsigtig med at forsøge at holde mine glukoseniveauer stabile. ”

Howell Todds historie begyndte meget som Loughrans. Han trak sig tilbage som universitetspræsident i 2001 og flyttede til en 55 hektar stor gård i landlige Tennessee. Han så frem til at bruge sine dage på at læse og dyrke afgrøder. Ikke længe efter pensionering begyndte han dog at bemærke ulige prikken i fødderne, da han trænede på sin elliptiske træner.

“Først var det bare ubehageligt,” siger han. “Derefter begyndte det at fremskridt. Det kom til det punkt, hvor jeg ville vågne op kl. 2.30 om morgenen med mine fødder flammende. ”

I 2012 fløj han til Johns Hopkins for at arbejde på det. Som Loughran havde Todd hudbiopsier, der tydeligt angav perifer neuropati. I modsætning til Loughran viste Todd sig imidlertid ikke at have nogen identificerbar underliggende årsag – ingen diabetes eller prediabetes, ingen hyperlipidæmi, ingen B12-mangel. Hans er en af de ca. 20 procent af perifere neuropatitilfælde, der er klassificeret som idiopatiske.

Dette er de tilfælde, som Polydefkis finder mest frustrerende. Alt, hvad han kan gøre som neurolog, er at foreslå medicin for at holde symptomerne i skak. (Han anbefalede Todd at starte et dagligt regime med pregabalin og tramadol, en kombination, som Todd siger, har tjent ham godt i fire år.)

Todd siger, at han er glad for, at han tog turen til Johns Hopkins, selv hvis der ikke er nogen mirakelkur ved hånden. ”Dr. Polydefkis havde en fremragende måde ved sengen,” siger han. “Han og alle der tog sig tid til at tale med mig. Jeg bliver 73 i efteråret, og jeg er stadig i stand til at udføre vedligeholdelsesarbejde på gården, så længe jeg følger mine grænser. Jeg tror ikke, jeg kunne have gjort det uden den medicin, han foreslog. ”

Selvom der i øjeblikket ikke findes nogen behandlinger, der let vender perifer neuropati, ser Johns Hopkins-forskere på en række potentielle molekylære mål for medicin. og er også aktivt involveret i planlægningen af kliniske forsøg.

Hoke har studeret medicin, der kan tilbyde beskyttelse af kræftpatienters nerveceller, inden de begynder kemoterapi. I 2014 screenede han og hans kolleger tusinder af forbindelser fra et Johns Hopkins-lægemiddelbibliotek. De opdagede, at ethoxyquin – en antioxidant, der undertiden bruges som fodertilsætningsstof til kæledyr – ser ud til at beskytte nerver udsat for paclitaxel og cisplatin, to af de mest berygtede neurotoksiske kemoterapeutiske lægemidler. I de seneste måneder har Hoke og Polydefkis også testet ethoxyquin i dyremodeller for diabetisk neuropati med lovende resultater.For at bringe disse studier nærmere menneskelige kliniske forsøg modtog holdet for nylig en af de første tilskud fra Louis B. Thalheimer Fund for Translational Research, et nyt Johns Hopkins-forsøg på at fremskynde udviklingen af universitetsopdagelser.

Polydefkis er også involveret i et internationalt klinisk forsøg med en ny medicin, der kan være effektiv mod en sjælden og ødelæggende nedarvet neuropatisk lidelse. Tilstanden, kendt som transthyretin familiel amyloid polyneuropati, påvirker ca. 10.000 mennesker overalt i verden, normalt slående i middelalderen.

“Transthyretinproteinet har normalt en firkløverstruktur,” siger Polydefkis. “Men hos mennesker som arver denne tilstand, den har en misdannet struktur og klumper i nerverne. Når disse aflejringer opbygges, begynder perifere nerver at fungere, og patienten oplever perifer neuropati. Til sidst involverer sygdommen sensoriske, motoriske og autonome nerver, og den er dødelig. ”

Det igangværende kliniske forsøg vurderer en medicin, der kaldes patisiran, som hæmmer leverens produktion af de misdannede proteiner. Polydefkis og hans kolleger har en specifik rolle: at undersøge hudbiopsier sendt hvert par måneder fra forsøgsdeltagere over hele verden. ”Vi har fået biopsier fra Brasilien, fra Norge, fra alle mulige steder,” siger Polydefkis. ”Vi har set nogle dramatiske forbedringer over tid i disse patients nerver. Det er et eksempel på en alvorlig form for perifer neuropati, en dødelig form, der ser ud til at ændre sig for vores øjne. ”

Loughran har i mellemtiden tilmeldt sig en undersøgelse, der nøje vil overvåge patienters neuropatiske status , glukosekontrol, blodtryk og en lang række andre variabler med øje mod at udvikle en dybere forståelse af, hvordan disse faktorer påvirker hinanden.

“Mine symptomer forbedres gradvist,” siger han. “Jeg Jeg er endelig kommet til det punkt, hvor jeg i det mindste kan træne lidt. Det var oprindeligt begge fødder – foran, bagpå, overalt. Nu er det tilbagegang til bunden af fødderne. Og nu hvor jeg har hørt om denne mulige prædiabetes, kommer jeg tilbage til gymnastiksalen. ”