Historie med aspirin

Det største vendepunkt for salicylatmedicin kom i 1763, da et brev fra den engelske præst Edward Stone blev læst på et møde med Royal Society, der beskriver den dramatiske kraft af pilebarkekstrakt til at kurere ague – en dårligt defineret konstellation af symptomer, herunder intermitterende feber, smerte og træthed, der primært henviste til malaria. Inspireret af læren om underskrifter for at søge efter en behandling af aguer i nærheden af det brakvand, der vides at forårsage det, havde Stone smagt barken af et piletræ i 1758 og bemærket en astringency, der minder om den standard – og dyre – ague kur mod Peruvian bark. Han samlede, tørrede og pulveriserede en betydelig mængde pilebark og testede det i løbet af de næste fem år på et antal mennesker, der var syge med feber og smerter. I sit brev rapporterede Stone konsekvent succes og beskrev effekten af pilekstrakt som identisk med peruansk bark, skønt lidt mindre potent. (Faktisk var den aktive ingrediens i peruansk bark kinin, der angreb den smitsomme årsag til malaria, mens aktiv ingrediens af pilekstrakt, salicin, lindrede symptomerne på malaria, men kunne ikke helbrede det.) Stens brev (fejlagtigt tilskrevet Edmund snarere end Edward Stone) blev trykt i filosofiske transaktioner, og i slutningen af det 18. århundrede blev pilen vinde popularitet som en billig erstatning for peruansk bark.: 17–34

I det 19. århundrede, da den unge disciplin inden for organisk kemi begyndte at vokse i Europa, forsøgte forskere at isolere og rense de aktive komponenter i mange medicin, herunder pilebark. Efter mislykkede forsøg fra italienske kemikere Brugnatelli og Fontana i 1826 opnåede Johann Buchner relativt rene salicinkrystaller i 1828; det følgende år udviklede Henri Leroux en anden procedure til ekstraktion af beskedne udbytter af salicin. I 1834 opdagede den schweiziske farmaceut Johann Pagenstecher, hvad han troede var et nyt smertedæmpende stof, isoleret fra det almindelige middel mod engsød (Spiraea ulmaria, nu kaldet Filipendula ulmaria). I 1838 fandt den italienske kemiker Raffaele Piria en metode til at opnå en mere potent syreform af pilekstrakt, som han kaldte salicylsyre. Den tyske kemiker, der havde arbejdet på at identificere Spiraea-ekstraktet, Karl Jacob Löwig, indså hurtigt, at det faktisk var den samme salicylsyre, som Piria havde fundet .:38–40

Salicylatmedicin – herunder salicin, salicylsyre og natriumsalicylat – var vanskelige og spildte at udvinde fra planter, og i 1860 arbejdede Hermann Kolbe på en måde at syntetisere salicylsyre på .:48 I slutningen af 1800-tallet voksede brugen af salicylater betydeligt, og læger vidste i stigende grad, hvad de kunne forvente af disse lægemidler: reduktion af smerte, feber og betændelse. Imidlertid begrænsede de ubehagelige bivirkninger, især gastrisk irritation, deres anvendelighed: 46-55, ligesom deres intense bitterhed gjorde. I 1880erne var den tyske kemiske industri, startet af den lukrative udvikling af farvestoffer fra kultjære, forgrenet for at undersøge potentialet i nye tjæreafledte lægemidler .:40-46 Vendepunktet var fremkomsten af Kalle & Virksomhedens Antifebrine, den brandede version af det velkendte farvestofderivat acetanilid – hvis feberreducerende egenskaber blev opdaget ved et uheld i 1886. Antifebrines succes inspirerede Carl Duisberg, forskningsleder hos det lille farvestoffirma Friedrich Bayer & Company for at starte en systematisk søgning efter andre kemiske feberreducerende stoffer. Bayer-kemikere udviklede snart Phenacetin efterfulgt af beroligende midler Sulfonal og Trional.: 62–65

Syntese af acetylsalicylsyre Rediger

Efter at have overtaget kontrollen med Bayers samlede ledelse i 1890, begyndte Duisberg at udvide virksomhedens lægemiddelforskningsprogram. Han oprettede en farmaceutisk gruppe til oprettelse af nye lægemidler, ledet af den tidligere universitetskemiker Arthur Eichengrün, og en farmakologigruppe til afprøvning af lægemidlerne ledet af Heinrich Dreser (begyndende i 1897, efter perioder under Wilhelm Siebel og Hermann Hildebrandt). I 1894 sluttede den unge kemiker Felix Hoffmann sig til lægemiddelgruppen. Dreser, Eichengrün og Hoffmann ville være nøglefigurerne i udviklingen af acetylsalicylsyre som lægemidlet Aspirin (selvom deres respektive roller har været genstand for en vis strid) .: 65–68

I 1897 startede Hoffmann arbejder på at finde en mindre irriterende erstatning for salicylsyre. Det er almindeligt accepteret, at han vendte sig til denne idé, fordi hans far led af bivirkningerne ved at tage natriumsalicylat til gigt.: 68

I 1853 havde Charles Frédéric Gerhardt offentliggjort de første metoder til fremstilling af acetylsalicylsyre.:46–48 I løbet af sit arbejde med syntesen og egenskaberne af forskellige syreanhydrider blandede han acetylchlorid med et natriumsalt af salicylsyre (natriumsalicylat). En kraftig reaktion fulgte, og den resulterende smelte størknede hurtigt. Da der ikke eksisterede nogen strukturteori på det tidspunkt, kaldte Gerhardt forbindelsen, han opnåede “salicyleddikesyreanhydrid” (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Da Gerhardt forsøgte at opløse det faste stof i en fortyndet opløsning af natriumcarbonat, nedbrydes det straks til natriumsalte af salicylsyre og eddikesyrer. I 1859 opnåede en østrigsk kemiker, Hugo von Gilm, analytisk ren acetylsalicylsyre (som han kaldte acetylierte Salicylsäure, acetyleret salicylsyre) ved en reaktion mellem salicylsyre og acetylchlorid. I 1869 gentog Schröder, Prinzhorn og Kraut både Gerhardts (fra natriumsalicylat) og von Gilms (fra salicylsyre) synteser og konkluderede, at begge reaktioner gav den samme forbindelse – acetylsalicylsyre. (Prinzhorn er anerkendt i avisen for at have udført eksperimenterne.) De skulle først tildele den den korrekte struktur med acetylgruppen forbundet med det phenoliske ilt.

Det er sandsynligt, at Hoffmann gjorde som de fleste kemikere har altid gjort, startende med at studere litteraturen og genskabe de offentliggjorte metoder.: 70 Den 10. august 1897 (ifølge hans laboratoriebøger) fandt Hoffmann en bedre metode til fremstilling af ASA, fra salicylsyre, der blev tilbagesvalet med eddikesyreanhydrid.:69–71: 25

Eichengrün sendte ASA til Dresers farmakologigruppe til test, og de indledende resultater var meget positive. Det næste trin ville normalt have været kliniske forsøg, men Dreser var imod yderligere undersøgelse af ASA på grund af salicylsyre. s ry for at svække hjertet – muligvis en bivirkning af de høje doser, der ofte bruges til behandling af gigt. Dresers gruppe var snart optaget af at teste Felix Hoffmanns næste kemiske succes: diacetylmorphin (som Bayer-teamet snart stemplede som heroin på grund af den heroiske følelse, det gav dem). Eichengrün, frustreret over Dresers afvisning af ASA, gik direkte til Bayers Berlins repræsentant Felix Goldmann for at arrangere lavprofilforsøg med læger. Selvom resultaterne af disse forsøg også var meget positive uden rapporter om de typiske salicylsyrekomplikationer, var Dreser stadig utilfreds. Carl Duisberg greb imidlertid ind og planlagde fuld test. Snart indrømmede Dreser ASAs potentiale, og Bayer besluttede at fortsætte med produktionen. Dreser skrev en rapport om resultaterne for at offentliggøre det nye lægemiddel; i det udeladte han enhver omtale af Hoffmann eller Eichengrün.: 71–74: 25–26 Han ville også være den eneste af de tre, der modtog royalties for lægemidlet (til testning af det), da det ikke var berettiget til ethvert patent, som kemikere måske havde taget ud for at skabe det. I mange år tilskrev han imidlertid Aspirins opdagelse udelukkende til Hoffmann.:71–74:22-26

Kontroversen om, hvem der primært var ansvarlig for aspirins udvikling, spredte sig gennem meget af det tyvende århundrede og ind i det enogtyvende. Selvom aspirins oprindelse var i akademisk forskning, og Bayer var ikke den første til at syntetisere det, da Bayer fra 2016 stadig beskrev Hoffman som at have “opdaget et smertelindrende, febersænkende og antiinflammatorisk stof.” Historikere og andre har også udfordret Bayers tidlige beretninger om Bayers syntese, hvor Hoffmann primært var ansvarlig for Bayers gennembrud. I 1949, kort før hans død, skrev Eichengrün en artikel, “Fifty Years of Asprin”, hvor han hævdede, at han ikke havde fortalt Hoffmann formålet med sin forskning, hvilket betyder, at Hoffmann blot gennemførte Eichengrüns forskningsplan, og at stoffet ville har aldrig været på markedet uden hans ledelse. Denne påstand blev senere understøttet af forskning foretaget af historikeren Walter Sneader. Axel Helmstaedter, generalsekretær for International Society for the History of Pharmacy, satte derefter spørgsmålstegn ved nyheden i Sneaders forskning og bemærkede, at adskillige tidligere artikler diskuterede kontroversen Hoffmann – Eichengrün i detaljer. Bayer modvirkede Sneader i en pressemeddelelse om, at ifølge optegnelserne havde Hoffmann og Eichengrün lige positioner, og Eichengrün var ikke Hoffmanns tilsynsførende. Hoffmann blev udpeget på det amerikanske patent som opfinderen, hvilket Sneader ikke nævnte. Eichengrün, som forlod Bayer i 1908, havde flere muligheder for at gøre krav på prioriteten og havde aldrig før 1949 gjort det; han hverken hævdede eller modtog nogen procentdel af fortjenesten ved salg af aspirin.

Navngivning af drugEdit

Navnet Aspirin stammer fra navnet på det kemiske ASA — Acetylspirsäure på tysk.Spirsäure (salicylsyre) blev opkaldt efter engsødplanten, Spirea ulmaria, hvorfra den kunne stamme .:40 Aspirin tog a- til acetyleringen, -spir- fra Spirsäure og tilføjede -in som et typisk lægemiddelnavn, der slutter for at gøre det er let at sige. I den sidste runde af navngivningsforslag, der cirkulerede gennem Bayer, kom det ned til Aspirin og Euspirin; Aspirin frygtede de måske for at minde kunderne om aspiration, men Arthur Eichengrün hævdede, at Eu- (hvilket betyder “godt”) var upassende, fordi det normalt indikerede en forbedring i forhold til en tidligere version af et lignende stof. Da selve stoffet allerede var kendt, havde Bayer til hensigt at bruge det nye navn til at etablere deres stof som noget nyt; i januar 1899 slog de sig ned på Aspirin .:73:27

Rettigheder og salg Rediger

Under Carl Duisbergs ledelse var Bayer stærkt engageret i standarderne for etiske stoffer, i modsætning til Patentmedicin Etiske lægemidler var lægemidler, der kun kunne fås via apotek, normalt efter lægens recept. Annoncering af lægemidler direkte til forbrugere blev betragtet som uetisk og stærkt imod af mange medicinske organisationer; det var domænet for patentlægemidler. Derfor var Bayer begrænset til at markedsføre Aspirin direkte til læger.: 80–83

Da produktionen af Aspirin begyndte i 1899, sendte Bayer små pakker med lægemidlet ud til læger, apotekere og hospitaler og rådgav dem om Aspirin “bruger og tilskynder dem til at offentliggøre om stoffets virkninger og effektivitet. Da positive resultater kom ind, og entusiasmen voksede, søgte Bayer at sikre patent og varemærke, hvor det var muligt. Det var ikke berettiget til patent i Tyskland (på trods af at det blev accepteret kort før beslutningen blev omstødt), men Aspirin blev patenteret i Storbritannien (indgivet 22. december 1898) og USA (US patent 644.077 udstedt 27. februar 1900). Det britiske patent blev omstødt i 1905, det amerikanske patent blev også belejret, men blev i sidste ende opretholdt .:77–80

I lyset af voksende lovlig og ulovlig konkurrence for den globalt markedsførte ASA arbejdede Bayer for at cementere forbindelsen mellem Bayer og aspirin. En strategi, den udviklede, var at skifte fra distribution af aspirinpulver til farmaceuter til presse i pilleform til distribution af standardiserede tabletter – komplet med det karakteristiske Bayer-krydslogo. I 1903 oprettede virksomheden et amerikansk datterselskab med en ombygget fabrik i Rensselaer, New York, til at producere Aspirin til det amerikanske marked uden at betale importafgifter. Bayer sagsøgte også de mest alvorlige patentovertrædere og smuglere. Virksomhedens forsøg på at fastholde sit salg af aspirin tilskyndede kritik fra muckraking journalister og American Medical Association, især efter Pure Food and Drug Act fra 1906, der forhindrede varemærkebeskyttede stoffer i at blive opført i United States Pharmacopeia; Bayer noterede ASA med en bevidst indviklet generisk navn (monoeddikesyreester af salicylsyre) for at modvirke læger, der henviser til alt andet end aspirin.: 88–96:28–31